교모세포종 치료제로 개발 중인 (주)파멥신의 ‘TTAC-0001’이 미국 식품의약국(FDA, Food and Drug Administration)에 IND(Investigational New Drug)를 신청하여 2018년 9월 28일 임상시험진행허가(Study May Proceed)를 받았다. FDA로부터 임상시험진행허가를 받기까지의 과정과 그 속에서 겪었던 애로점 등을 소개한다.

파멥신의 임상단계 항체치료제인 타니비루맵은 재발성 뇌종양 대상 임상 개발에 있어서 매우 특이적이고 강력한 효과를 보이는 항-혈관내피세포성장인자수용체2(anti-VEGFR2) 항체이다.

혈관내피세포성장인자수용체2(VEGFR2)는 위암, 간암, 비소세포성폐암, 난소암, 뇌암, 대장암, 유방암 등 대부분의 악성 종양에 과발현하고 있으며, VEGFR2를 매개로 한 신호전달은 종양 신생혈관형성(tumor angiogenesis) 기작에 있어 주요한 조절자(regulator)로 알려져 있다.

‘TTAC-0001’은 2017년 재발성 교모세포종 환자를 대상으로 한 임상 2a를 호주에서 완료하였으며, 2018년에는 미국 제약회사 머크(MSD)와 재발성 뇌종양 및 전이성 삼중음성유방암환자를 대상으로 한 TTAC-0001 및 키트루다(Keytruda, pembrolizumab) 병용요법 공동임상연구 관련 협약을 체결하여 호주에서 올해 1월 이에 대한 1b 임상시험을 시작하였다.

‘TTAC-0001’의 단독요법에 대한 재발성 교모세포종 환자를 대상으로 호주에서 진행한 임상 2a 결과를 바탕으로 미국 및 호주에서 Bevacizumab 투여 이후 재발한 교모세포종 환자를 대상으로 임상 2상을 진행하기로 결정하고, 연구계획서를 포함한 IND 신청 서류를 제출하기 전 미국 FDA와 Pre-IND 미팅을 진행하기로 결정하였다.

이에 Pre-IND 접수 신청 및 미팅을 담당해줄 CRO를 선정하기 위한 작업을 진행 중이었는데 당시 대전시 지역주력육성사업에서 진행하는 ‘메디바이오분야 해외시장진출 경쟁력 확보를 위한 CRO 지원’ 사업에 선정되어 비용 지원을 받음과 동시에 해당 업무에 경험이 풍부하고 인적 자원이 잘 갖춰져 있는 한국 내 CRO와 연계되어 진행할 수 있었다.

BD(Briefing Document)를 함께 검토하고 접수 및 회의 진행을 도와줄 해외 CRO는 한국에서 선정된 CRO와 그동안의 파트너십을 갖고 있던 회사를 추천받아 진행하였다.

Pre-IND 미팅을 진행하기 위해서는 우선 US FDA와 미팅 날짜를 논의하여 확정지어야 한다.

미팅 날짜가 정해지면 1개월 전까지 해당 약물에 대한 정보와 연구계획서 내용을 담은 Briefing Document를 전달해야 하므로, FDA와의 미팅 계획이 정해지면 이를 먼저 준비하면서 CRO 등을 섭외하는 것이 좋다.

또한 BD를 작성할 때 FDA에 확인하고 싶은 질문을 먼저 작성하여 전달하는데 이에 따라 검토 및 답변의 방향이 결정되므로 이를 신중히 작성하는 것이 필요하다.

파멥신의 경우 2017년 10월 초에 BD를 접수하고 11월 5일에 Pre-IND 미팅을 가졌다. Pre-IND 미팅을 갖기 전 FDA에서 BD를 검토한 후 1차 검토 의견을 주는데, 이에 따라 회사 측에서는 적당한 답변을 작성하여 본 미팅 시 논의하여야 한다.

Pre-IND 미팅을 진행한 이후 회의 결과에 따라 IND 접수를 위한 준비를 시작하였다. 우선 FDA의 권고사항 대로 연구계획서를 수정하였고, 그 외 CMC 등에서의 검토 의견 등을 보완하여 IND 접수를 위한 CTD를 작성하였다.

국내 CRO의 regulatory 측면의 도움을 받아 파멥신에서 CTD 문서를 작성하였으며 이를 해외 CRO에 전달해 검토 및 수정을 하는 방식으로 진행하였는데 이 과정에서 생각보다 많은 시간이 소요되었다. 따라서 향후 다른 IND 일정을 예상할 때는 CTD 문서 작성 및 검토에 대하여 충분한 시간을 고려하여 일정을 잡아야 할 것으로 보인다. 또한 2018년 5월부터 미국 FDA의 모든 IND 접수를 e-CTD 형식으로 하도록 변경되어, 작성된 문서를 e-CTD로 변환하여 접수하는 데에도 시간이 소요되었다.

파멥신은 2018년 7월 31일 미국 FDA에 IND 서류를 접수하였다. e-CTD 접수 이후 첨부된 파일의 형식 등에 문제가 있을 경우 다음 단계로 진행되니 않아 검토해야 할 해당 부서로 이관이 되지 않고 머무르게 되는데, 이러한 문제가 발생하였음에도 e-CTD 제도로 변경된 이후 초기였기 때문에 이에 대한 충분한 경험이 없었던 CRO에서도 이를 인지하지 못하여 FDA측의 전체 검토기간이 당초 예상보다 지연되었다.

FDA에서도 이러한 문제가 있었음을 인지한 이후 신속히 검토를 진행하였고 몇 차례의 질의와 응답이 오고 간 이후 2018년 9월 28일 ‘임상시험진행허가(Study May Proceed)’를 득하였다.

이후 파멥신은 IND 승인 과정에서 나온 FDA의 검토 의견을 반영하고 작년 11월 연구자들과의 Pre-Study meeting을 가진 이후 연구자들의 검토 의견을 반영하여 연구계획서를 수정하여 현재 연구 시작을 위한 작업을 진행하고 있다.