심장-얼굴-피부 증후군(cardiofaciocutaneous syndrome, CFC 신드롬)은 심장기형, 특징적 얼굴형태 피부이상 및 발달지연이 동반되는 유전 질환이다. 심장기형으로는 폐동맥 판막 협착증, 심방 또는 심실 중격 결손, 비후성 심근병증 부정맥이 있을 수 있으며, 얼굴형태는 상대적 대두증, 전두부 돌출, 옅은 눈썹, 안구 돌출의 특징을 보이고, 피부 이상으로 건조증, 과각화증, 어린선, 습진 및 성긴 두피 증상을 나타낸다.

CFC증후군은 누난(Noonan) 증후군과 임상 양상이 유사하며, 코스텔로(Costello) 증후군 및 레오파드(LEOPARD) 증후군과 함께 누난-관련 질환으로 분류된다.

최근, 누난 증후군 및 누난-관련 증후군 원인 유전자로, PTPN11, HRAS, KRAS, BRAF, MEK1 및 MEK2을 포함하는 RAS-MAPK(mitogen-activated protein kinase) 신호 전달 경로의 유전자가 보고됐으며, 상기 유전자들 변이로 인해 성장인자 자극을 통한 세포 성장 및 분화에 관련된 증상이 나타나는 것이 보고됐으나 CFC 신드롬이 상기 유전자의 변이와 관련된 구체적인 원인 또는 치료 방법에 대해서는 알려진 바 없다.

누난 증후군 및 누난-관련 증후군을 이해하기 위해, 다양한 방향에서 연구가 진행되고 있으며 CFC증후군, NF1 증후군 및 레오파드 증후군에서 RAS-MAPK 신호 전달 경로의 ERK 단백질이 인산화(phosphoylation) 되는 p-ERK의 수준이 증가되는 것이 보고됐다.

그러나, 누난 증후군 및 누난-관련 증후군에 대한 치료제로 p-ERK를 직접적으로 표적하는 약물을 사용하는 경우 신호전달 경로가 직접적으로 차단되므로, 세포증식(proliferation) 또는 세포분화(differentiation)에서 다양한 부작용이 발생할 수 있을 것으로 예상되고 있어, p-ERK를 간접적으로 억제하기 위한 기술 개발이 요구되고 있다.

줄기세포(stem cell)는 조직을 구성하는 각 세포로 분화되기 전단계 세포로, 배아, 태아 및 성체 각 조직에서 얻을 수 있을 수 있으며, 미분화 상태에서 무한 증식이 가능한 자가증식능 및 특정 분화 자극에 의해 다양한 조직의 세포로 분화될 수 있는 잠재적 가능성인 다분화능을 가진 세포를 말한다.

줄기세포는 분화 자극(환경)에 따라 특정 세포로 분화가 진행되며, 세포분열이 정지된 분화된 세포와 달리 세포분열에 의해 자신과 동일한 세포를 생산(self-renewal)할 수 있어 증식(proliferation; expansion)하는 특성이 있으며, 다른 환경 또는 다른 분화 자극에 의해 다른 세포로도 분화될 수 있어 분화에 유연성(plasticity)을 갖고 있는 것이 특징이다.

유도만능줄기세포(induced pluripotent stem cells; iPS)를 포함하는 인간 다능성 줄기세포(Human pluripotent stem cells; hPSCs)는 다양한 특정 세포 종류로 분화할 수 있는 능력을 가져, iPS를 시험관 내의 분화 시스템을 사용했을 때, 면역 거부반응의 낮은 위험도와 같은 치료 가능성(therapeutic potential) 뿐만 아니라, 기관형성(organogenesis) 초기 발달 동안에 복합적 질병 메커니즘을 이해하는데 효과적인 평가자로 알려져 있다.

연구팀 개발기술은 CFC 신드롬환자의 섬유아세포로부터 CFC 신드롬 유래의 유도-만능 줄기세포(induced pluripotent stem cells; iPS) 및 배상체의 발생 및 분화를 유도했으며, 상기 CFC 신드롬 유래의 iPS 및 배상체는 깨어진 배상체 형태를 나타내고, 신경세포로의 분화능을 나타내지 않는 것을 확인했다.

p-ERK 및 p-SMAD1 억제제를 처리해 CFC 신드롬 유래 배상체를 유도한 결과, 이 배상체는 정상적인 배상체 형태를 나타내며, 신경세포로 효과적으로 분화하므로, 이 기술은 CFC 신드롬 치료제를 개발할 수 있는 기술인 것을 확립했으며 이 기술을 이용해 심장-얼굴-피부 증후군의 신경 발달 및 치료제 후보물질을 개발할 수 있다.