1세대 세포독성항암제(화학항암제)로 시작해, 2세대 표적항암제, 3세대 면역항암제까지 항암제는 발전을 거듭하며 암 환자에게 새로운 삶과 희망을 주고 있다. 이제는 더 정확하고 정밀한 항암제 ADC가 3세대를 넘어 새로운 시대를 준비하고 있다. ADC 시장은 2026년까지 17조원에 이를 것으로 전망되며, 글로벌 빅파마와 국내 굴지 대기업은 이미 ADC 개발에 매진하고 있다. 우수한 ADC 기술을 기반으로 국내를 넘어 글로벌 시장을 선도할 유망 기업을 시리즈로 만나본다. <편집자 주>

“앱티스 링커 기술은 ADC의 항체 표적 기능에 영향을 주지 않고, 균일한 수의 약물을 접합시키면서도 혈액 내 안정성은 더욱 높인다. 차원이 다른 위치선택적 접합(Site-Selective Conjugation) 링커 기술로 글로벌 ADC 분야의 한 획을 긋겠다.”

최근 신약개발 분야에서 가장 주목받고 있는 ADC 전문기업 앱티스 정상전 대표는 “3세대 링커 기술을 기반으로 더 강력하고 안전한 ADC 항암제를 개발해, 환자들에게 새 삶을 열어주겠다”고 포부를 밝혔다.

약업닷컴(약업신문)은 최근 경기 수원시 성균관대학교 자연과학캠퍼스에서 정 대표(약학대학 학과장)를 만나 앱티스의 링커 기술과 개발 중인 신약후보 파이프라인 연구 결과, 향후 사업 계획에 대해 들었다.

앱티스 소개 부탁드린다.

앱티스는 ADC 연구개발 전문기업으로 독자적인 ‘Site-selective antibody conjugation(위치선택적 항체접합) 원천기술’ 개발에 성공, 이를 기반으로 강력하고 안전한 항암제를 개발 중이다. 

통상적으로 부르는 ‘Site-specific conjugation’이 아닌 ‘Site-selective’라고 표현한 것은 항체의 돌연변이 기술을 사용하지 않고, 자연 항체에 존재하는 약 90개 라이신(lysine) 중에서 오직 두 개(항체 증쇄 당 하나)에만 선택적으로 약물을 접합하는 화합물 링커 기술이 기반이기 때문이다.

대표적인 1세대 ADC 캐사일라(Kadcyla)와 애드세트리스(Adcetris)는 ADC의 구조를 정확히 알 수 없다는 단점이 있다. 즉 화학적 구조가 다른 여러 ADC 혼합물 형태로 이뤄졌다는 뜻이다. 화학구조의 차이는 ADC의 신체 내 대사속도의 차이로 이어지며, 때로는 페이로드가 혈장에서 분해돼 종양세포뿐만 아니라 정상세포를 공격함으로써 부작용을 일으킬 수 있다.

앱티스는 이러한 문제를 해결하기 위해 구조가 확실하고 일정한 화학구조와 약물 대사특성을 가진 ADC 제작을 최우선 목표로 연구개발을 진행하고 있다.

기존 ADC 한계 극복을 위한 연구개발 전략은.

앱티스는 기존 ADC의 한계를 극복하기 위해 돌연변이가 필요 없는 자연항체에 대한 위치선택적 항체접합 링커 기술을 개발했다. 또한 ADC의 명확한 화학구조를 기반으로 월등한 체내 안정성과 암세포에서의 선택적 페이로드 방출 특성을 중점으로 연구개발했다.

이런 특성은 기존 ADC보다 낮은 MED(최저유효용량)와 높은 MTD(최대허용용량)를 보여 높은 치료계수(TI)를 가지는 안전한 항암제 개발을 가능하게 한다. 특히 ADC의 독성과 약효 등 전반적인 특성을 결정짓는 요인은 페이로드가 '언제', '어디서' 항체로부터 떨어지는지가다. 그만큼 링커는 ADC에서 중요한 역할을 담당한다. 물론 링커로부터 끊어진 페이로드가 가진 원래 약효 특성도 중요하다. 그러나 ADC의 링커가 의약품의 3대 요소인 안전성, 유효성, 안정성에 큰 영향을 준다는 점에서 링커를 주목할 필요가 있다.

그렇다면 앱티스 링커가 특별한 이유는.

앱티스 링커가 특별한 이유는 기존 ADC 링커의 한계를 극복한 3세대 링커 기술이기 때문이다. 앱티스의 3세대 Site-selective conjugation 링커는 현재 의약품으로 사용되는 항체는 물론, 자연항체에도 '위치 선택적'으로 약물을 접합시킬 수 있다.

특히 앱티스 링커는 항체를 구성하는 1300개 이상의 아미노산 중 접합하고자 하는 아미노산의 종류, 위치, 개수(DAR)까지 결정할 수 있다. 즉 기존 무작위 접합 방식의 링커와는 정밀성에서 한층 진보된 링커 기술인 셈이다.

이처럼 항체 분자에는 라이신과 시스테인의 개수가 매우 많아, 약물 접합 위치 선택과 항체 분자당 약물의 도입 개수 조절이 매우 까다롭다. 이로 인해 ADC의 균질성이 확보되지 못해 결국 의약품으로서의 가치가 떨어지는 문제가 다수 발생해왔다.

제넨텍은 Site-specific conjugation이라는 2세대 ADC 기술을 개발했다. 2세대 ADC는 항체에 돌연변이를 반드시 유도하기 때문에 새로운 항체를 제작이라는 추가 공정이 발생한다. 반면 앱티스의 3세대 링커 기술은 이러한 일련의 과정을 단축시키고, 항체 선택 제한성도 극복할 수 있다는 강점이 있다.

앱티스 링커 플랫폼 기술 '앱클릭' 소개 부탁드린다.

앱티스는 자연항체를 이용해 화학구조가 일정한 ADC 약물을 만들 수 있는 앱클릭(AbClick®)이라는 위치선택적 항체접합 링커를 개발했다.

앱클릭은 항체 Fc영역에 강하게 결합하는 Fc결합 펩타이드를 이용, 248번 라이신 근처로 1차 아민과 반응성이 높은 화학 기능단(Functional group)을 위치시켜 라이신248과 반응함으로써 약물이 도입되도록 설계했다.

앱클릭에 존재하는 화학 기능단은 일반적인 조건에선 라이신과 반응하지 않는다. 그러나 앱클릭이 Fc결합 펩타이드를 통해 항체에 결합할 때만 라이신248과 반응함에 따라 항체 라이신248에 선택적으로 약물을 도입할 수 있게 된다. 이때 앱클릭을 구성하는 Fc결합 펩타이드를 템플레이트(Template, 거푸집)로 사용하므로 'Template directed site selective cross-linking'이라는 표현을 쓰고 있다. 이게 앱클릭의 원리다.

쉽게 말해, 어항 안 많은 물고기 중 관심있는 물고기(라이신248) 앞에만 미끼가 달린 낚싯바늘을 위치시킴으로써 그 물고기를 잡을 확률을 높이는 원리다. 이렇게 위치선택성을 주는 것이다. 특히 이 원리를 이용, 기능단에 따라 '앱클릭 스탠다드(Standard)'와 '앱클릭 프로(Pro)'라는 두 가지 링커를 개발했다.

앱클릭 스탠다드는 라이신이 펩타이드 쪽을 공격해서 해당 펩타이드가 항체의 라이신248과 공유결합을 형성하도록 한다. 펩타이드 끝에는 아자이드(Azide) 클릭기능단이 붙어 있어, 이 클릭기능단과 선택적으로 반응하는 클릭기능단을 가진 페이로드와 혼합을 통해 해당 위치에 약물이 결합 하게 된다. 앱클릭 스탠다드는 초기에 넣어준 항체로부터 ADC 제품까지 전환되는 효율이 99% 정도다. 이는 현재까지 알려진 ADC 링커 중 효율이 가장 높은 수준이다.

앱클릭 프로는 펩타이드가 붙지 않도록, 항체 라이신248이 클릭 기능단을 가진 작은 화합물쪽을 공격하고 펩타이드는 밖으로 쫓아내게 된다. 따라서 사이즈가 작은 클릭기능단이 붙은 항체 중간체가 얻어지고, 여기에 앞에서와 같이 클릭반응을 통해서 ADC를 제작하게 된다. 이에 따라 최적 조건에서 95%까지 두 개의 약물이 붙은 ADC를 제작할 수 있다.

앱클릭 스탠다드와 앱클릭 프로 차이점은.

스탠다드와 프로의 가장 큰 차이는 항체접합체에 펩타이드의 존재 여부다. 스탠다드는 펩타이드가 있고, 프로는 펩타이드가 없다. 펩타이드는 신체 내에서 항체의 생물학적 반감기를 증가시키는 FcRN(neonatal Fc receptor) 수용체의 결합을 방해한다.

결과적으로 스탠다드는 항체의 생물학적 반감기를 감소시켜, 체외로 신속하게 배출시키는 특징을 가진다. 이러한 특성을 이용해 방사선 동위원소를 표지하면 암 동반진단 및 방사선치료제로 용이하게 사용할 수 있다. 

반면 프로는 생물학적 반감기가 길어 고형암을 타깃하는 ADC 표적항암제로 개발 중이다. 현재 앱티스는 앱클릭 프로를 중점으로 ADC 파이프라인을 개발하고 있다.

앱클릭 프로 기반 ADC 신약개발 현황은.

가장 선두에 있는 파이프라인은 AT-211(DAR2)로, 클라우딘18.2(Claudin18.2)를 타깃하는 ADC다. 클라우딘18.2는 위암, 췌장암, 폐암에서 과발현되는 항원이다. 특히 위암에서 과발현되는 특징이 있다. 정상조직에선 위의 일부에만 존재하기 때문에 ADC 타깃으로서 굉장히 안전한 표적으로 볼 수 있다.

AT-211은 올해 GLP 독성시험 진행, 내년 일사분기 이내에는 식약처에 IND를 신청할 계획이다. 나아가 내년 이사분기 이내에 임상 1상 진입을 목표로 하고 있다.
현재 AT-211은 Non-GLP 시험이 모두 완료됐다. In vivo 및 In vitro에서 유효성이 확보됐고, 특히 Non-GLP 원숭이 독성시험과 CMC까지 모두 완료돼, 신속한 GLP 독성 시험과 임상시험 진입이 가능하다.