아토피 피부염 치료는 스테로이드 중심의 전통적인 접근을 넘어, 생물학적 제제, JAK 억제제, 줄기세포 치료, 유전자 치료 등 혁신적인 바이오 기술로 급격히 발전하고 있다. 국내외 연구진은 단순한 증상 완화를 넘어, 아토피 피부염의 근본적인 치료를 위한 새로운 길을 열어가고 있다.

현재 아토피 치료제 시장 선두는 IL-4(인터루킨-4)와 IL-13 사이토카인 신호 전달을 차단하는 단일클론항체인 사노피의 '두필루맙(제품명: 듀피젠트)'가 차지하고 있다. 두필루맙은 기존 스테로이드 중심의 치료법에서 벗어나 항체 기반 치료의 새 시대를 열며 큰 주목을 받고 있다.

스테로이드 치료는 염증 반응을 빠르게 억제하지만, 사용 중단 시 증상이 재발하기 쉬우며, 장기 사용 시 피부 위축, 색소 변화, 면역 억제, 골다공증 등의 심각한 부작용을 초래할 수 있다. 특히 스테로이드는 부신 억제뿐만 아니라, 부신 기능을 조절하는 시상하부 및 뇌하수체의 기능도 억제해 전신적인 부작용을 유발할 수 있다.

반면 두필루맙은 IL-4와 IL-13 신호 전달을 동시에 차단해 아토피에서 핵심적인 Th2(보조도움 T세포 2) 세포의 과활성을 억제하고 IgE(면역글로불린 E) 생성 경로를 차단함으로써 염증 반응을 억제해 아토피를 치료한다. Th2 세포가 분비하는 IL-4와 IL-13은 과도한 면역 반응을 유도해 염증과 피부 손상을 초래한다. IL-4는 IgE 항체 생성을 증가시키고, 염증 부위로 호산구를 모집해 염증을 악화시키며, IL-13은 피부 장벽 단백질(필라그린, 로리크린 등)의 생성을 억제해 피부 건조와 장벽 손상을 유발한다. 즉, 두필리맙은 면역체계 조절을 통해 기존 스테로이드 보다 근본적인 치료를 가능하게 한다.

그러나 두필루맙도 한계는 있다. Th2 염증 경로 외에도 Th1, Th17, Th22 같은 다양한 염증 경로가 관여하는 아토피 환자에게는 치료 효과가 제한적일 수 있다. 또 이 경로를 차단함에 따라 눈 건조증과 결막염 같은 부작용이 발생할 수도 있다.

새로운 대안으로 JAK(야누스키나제) 억제제가 떠오르고 있다. 대표적으로 애브비 '유파다시티닙(린버크)'는 JAK1 효소를 선택적으로 억제해 Th2 경로뿐 아니라 Th1, Th17, Th22 경로를 동시에 차단한다. JAK1은 염증성 사이토카인의 신호 전달에 중요한 역할을 하며, IL-4, IL-13, IL-31, IL-22, IFN-γ 등 여러 염증성 사이토카인의 작용을 매개한다.

유파다시티닙은 이러한 사이토카인 신호 전달을 차단함으로써 염증 반응을 억제하고 피부 증상을 개선한다. 특히 유파다시티닙은 경구제로 개발할 수 있어, 두필루맙과 같은 항체 기반 주세제 대비 환자 치료에 편의성을 제공한다. 또 치료 초기부터 가려움증과 염증 완화 효과도 빠르다. 실제 애브비 임상 연구 결과에 따르면 유파다시티닙은 두필루맙 대비 빠른 효과를 보였으며, 2주 이내에 가려움증 지수와 염증 지표에서 더 큰 개선을 나타냈다.

하지만 유파다시티닙도 완벽한 치료제는 아니다. JAK1을 선택적으로 억제하지만, JAK2와 JAK3에도 일부 영향을 미칠 가능성이 있다. 이는 대상포진과 같은 감염 질환 위험을 높이며, 혈전 발생, 심혈관 질환 같은 부작용도 유발할 수 있다. 비교적 최근 개발된 치료제로 장기 안전성에 대한 데이터도 부족하다. FDA는 2021년 9월 JAK 억제제 사용과 관련해 심혈관 질환 및 암 위험 증가 경고를 추가했다. 

이 두 약물 외에도 IL-13 신호 전달을 차단하는 레오파마의 '트랄로키누맙(아트랄자)', 화이자의 JAK1 억제제 '아브로시티닙(시빈코)', 일라이릴리의 JAK1/2 억제제 '바리시티닙(올루미언트)'등도 아토피 치료제로 활발히 사용되고 있다.

재생의학이 아토피 피부염 치료의 근본적인 해결책으로 부각되고 있다. 특히 중간엽 줄기세포(MSCs)의 면역 조절 및 조직 재생 특성을 활용한 치료법이 새로운 패러다임을 제시하고 있다.

줄기세포는 Th2 면역 반응을 억제해 염증을 완화하고, 항염증성 사이토카인(IL-10, TGF-β)을 분비해 면역 균형을 회복시키는 기능이 있다. 또한 손상된 피부 장벽 단백질인 필라그린과 로리크린 생성을 촉진하며, VEGF, EGF, FGF 같은 성장 인자를 분비해 손상된 피부 조직의 복구도 돕는다. 여기에 줄기세포가 분비하는 엑소좀도 세포 간 신호 전달을 조절하고 염증 억제 효과를 극대화하며, 면역 거부 반응을 최소화하는 효과를 지녔다.

국내 대표적인 줄기세포 치료제 기업인 강스템바이오텍은 동종 제대혈 유래 중간엽 줄기세포 기반의 아토피 치료제 ‘퓨어스템-에이디주’를 통해 그 가능성을 입증하고 있다. 퓨어스템-에이디주는 중등도 이상의 만성 아토피 피부염 환자들을 대상으로 한 임상 3상에서 우수한 결과를 보였으며, 기존 치료제에 효과를 보지 못한 환자들에게도 새로운 치료 가능성을 제시했다.

강스템바이오텍은 2021년 9월부터 2023년 8월까지 전국 21개 의료기관에서 중등도 이상의 만성 아토피 피부염 성인 환자 315명을 대상으로 퓨어스템-에이디주의 임상 3상을 진행했다. 해당 임상은 전신 면역억제제와 스테로이드에 반응하지 않는 환자들을 대상으로 약물의 안전성과 유효성을 평가한 연구다. 연구 결과 톱라인 데이터는 지난 7월 발표됐다.

임상시험 1차 유효성 평가지표는 습진중증도평가(EASI) 점수가 12주 시점 기준점 대비 50% 이상 감소한 대상자 비율(EASI50)로, 시험군의 약효적 우월성을 평가하는 데 초점을 맞췄다. 

강스템바이오텍에 따르면 임상 결과, 약물 관련 중대한 이상반응은 확인되지 않았으며, 시험군은 단회 투약 후 24주 동안 지속적인 EASI 점수 감소를 보였다. 특히 24주 시점 EASI50 달성률이 58.06%를 보였다. 다만, 12주 시점 EASI50 달성률은 위약군 29.79%, 시험군 34.18%로 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 그러나 16~24주 차에서 시험군의 EASI50 달성률이 48.05~58.06%로 증가한 점은 주목할 만하다. 이 결과는 12주 차 위약군 대비 시험군에서 EASI50 달성률이 약 18~30% 높아졌기 때문이다.

장기추적조사 결과는 퓨어스템-에이디주의 중장기 효과를 더욱 뒷받침한다. 1년 시점에서는 EASI50 달성률 72.0%, EASI75 달성률 53.5%로 나타났다. 2년 시점에도 각각 67.4%와 46.5%의 달성률을 보이며 안정적으로 효과를 유지했다. 

이러한 데이터는 퓨어스템-에이디주와 나아가 줄기세포 치료제가 단회 투여만으로 기존 항체 치료제와 유사한 수준의 중장기 효과를 발휘하며, 잦은 투약과 높은 치료 비용의 부담이 큰 환자들에게 새로운 치료 옵션으로 자리 잡을 가능성을 제시한다.

순천향대 부천병원 피부과 박영립 교수는 “해당 임상에서 퓨어스템-에이디주의 중등도 이상의 아토피 피부염 치료 효과가 확인됐다”면서 “12주 차 데이터가 1차 평가변수를 만족하지 못했을지라도, 이후 24주까지의 결과와 장기 추적 조사를 통해 약물의 효과와 안전성이 충분히 입증됐다”라며 줄기세포 기반 아토피 치료제의 가능성을 긍정적으로 평가했다.

유전자가위(CRISPR-Cas9) 기술도 아토피 피부염과 같은 과면역 이상 질환에 대한 근본적인 치료법 개발에서 큰 가능성을 지니고 있다.

CRISPR-Cas9 기술은 특정 유전자를 정밀하게 편집할 수 있는 혁신적인 도구로, 유전자 수준에서 면역 질환의 원인을 직접 수정할 수 있다. 이 기술은 Cas9 단백질이 특정 DNA 서열을 인식하고, RNA 가이드가 이를 정확하게 안내해 유전자를 잘라내거나 수정하는 방식으로 작동한다. 이러한 유전자 편집 과정은 기존 치료법이 접근하기 어려운 유전적 원인을 해결할 수 있는 새로운 방법을 제공한다.

CRISPR-Cas9 기술은 염증을 유발하는 유전자를 정밀하게 조절하거나 교정함으로써 면역 질환 극복을 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 현재까지 이 기술이 아토피 피부염 치료에 직접 적용된 연구는 제한적이지만, 면역 반응을 조절하거나 염증을 유발하는 특정 유전자를 타깃으로 하는 연구들이 이어지고 있다. 염증을 유발하는 사이토카인이나 그 수용체를 코딩하는 유전자를 편집해 염증 반응을 억제하려는 시도가 진행 중이며, 이를 통해 아토피 피부염의 근본적인 원인에 접근할 수 있다.

독일 헬름홀츠 협회 막스-델브뤼크 분자 의학 센터(Max Delbruck Center for Molecular Medicine (MDC) in the Helmholtz Association) 클라우스 라제스키(Klaus Rajewsky) 박사 연구팀은 지난 2월 사이언스 면역학(Science Immunology)에 CRISPR-Cas9 기술을 이용해 유전적 면역 질환 모델 생쥐의 면역계 기억 T세포 결함을 교정하고, 이를 통해 과도한 면역 반응을 억제하는 데 성공했다고 결과를 발표했다.

면역계의 기억 T세포는 병원체를 인식하고 이를 기억하는 중요한 역할을 하며, 이들의 결함은 과도한 면역 반응을 유발할 수 있다. 이 연구는 CRISPR-Cas9 기술이 면역계의 불균형을 조절하고 과도한 염증을 억제하는 능력을 입증하며, 아토피 피부염과 같은 과면역 이상 질환에 대한 새로운 치료 전략으로 CRISPR-Cas9 기술이 적용될 가능성을 제시한다.