항암제 핵심은 ‘좋은 항원’ 찾기…“면역원성 올려야 암 막는다”
신약개발지원센터 이제욱 센터장 “항원제시세포 찾아내 결합력·면역원성 관계 따져봐야”
입력 2021.12.06 00:33 수정 2021.12.06 09:08
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항암제 개발에 백신을 비롯해 면역치료제 개발이 붐을 일으키면서 연구진들의 '좋은 항원' 찾기 시도가 주목 받고 있다. 


국립암센터는 지난 3일 2021년 제3차 암과학포럼을 개최한 가운데 오송첨단의료산업진흥재단 신약개발지원센터의 이제욱 센터장을 초청해 암면역치료를 위한 신생항원 선별(Neoantigen selection for cancer Immnotheraphy)에 관한 강연을 진행했다.
 
이제욱 센터장은 "바이오 의약품 개발하는 과정에 있어서 면역원성에 대한 이해가 선행되는 것이 핵심"이라고 강조하면서 "면역원성은 치료제 약효를 무력화시키거나 독성을 일으키는 등의 약동화에 영향을 미치는 중요한 요인"이라고 설명했다.

그는 "바이오의약품을 개발하는 항원을 잘 선별하는 것이 관건인데 암백신을 개발할 때 면역을 올리는 방식, 구체적으로 T세포의 활성화에 대한 전략은 항원을 잘 선택하는 것에서 시작한다"고 말했다.

이 센터장에 따르면 암과 같은 내부에서 변이가 생긴 항원은 MHC class 1경로에서 제시가 되어 여기서 CD8 T세포가 활성화 되거나 특이적으로 외부항원에서 발현되는 MHC class 2에서 CD4 T세포로 활성화 돼 교차발현이 일어난다. 그러므로 이 두 가지 경로를 잘 방어하는 것이 암을 막는 것에 시작점이 될 수 있다는 게 이제욱 센터장의 설명이다. 

또한 그가 지적하는 점은 PD-1과 같은 암세포의 면역관문이다. T세포 중에 잠재적인 상태로 존재하는 면역세포를 깨우는 것이 바로 면역관문억제제이다. 유전적 변이를 일으킨 암세포와 자가항원을 구분할 수 있는 능력은 T세포의 활성화 정도에 따라 결정된다. 그는 덧붙여 암세포의 돌연변이의 비중(burden)이 얼마나 크냐에 따라 자가항원과 구별할 수 있는 정확도가 달라진다고 전했다.

B세포도 이와 비슷한 기준이 될 수 있다. BCR을 가진 B세포가 얼마나 많으냐 또는 BCR과 얼마나 잘 결합하느냐 따라 B세포의 면역이 얼마나 활성화 되는지 판단할 수 있다. 결국 NK세포나 B세포와 같이 항체에 의한 간접적인 항암 효능을 이용해 암치료제를 개발하려면 뚜렷한 항원의 특징을 확인해낼 필요가 있는 것이다. 

그렇다면 좋은 암 항원은 어떻게 발굴할까? 이제욱 센터장은 "암환자의 암조직에서 MHC 1또는 2에 결합돼 있는 항원이 in silico를 통해 무엇인지 분석해보며 T세포를 활성화시키는 항원을 검증해낼 수 있다"고 말했다. 이렇게 선별한 항원을 건강한 사람의 혈액에 처리하면 T세포가 활성화되는지 다시 확인할 수 있다고 덧붙였다.

이제욱 센터장은 "최근에는 NGS와 같은 검사방법이 정밀하여 이를 통해 돌연변이의 염기서열을 밝혀내고 항원과 잘 결합될 수 있는 이유가 무엇인지 구조적인 원인도 살펴 볼 수 있다"고 실무적인 조언도 공유했다.

그는 "HLA(조직적합항원) 타입에 따라 결합반응 또는 면역 반응이 다르게 나타난다. 이는 단순히 약물의 항체 역가가 떨어지는 것과 구별되게 HLA 타입에 따라 효과적인 면역 반응을 일으키는 항체를 구성할 수 있느냐에 따라 치료효과가 있을지 결정될 수 있다"고 설명했다. 

그는 덧붙여 "T세포의 여부나 활성화 가능 여부를 구별할 수 있도록 MHC tetramer를 활용해  항원 특이적 T세포를 확인할 수 있다"며 "또한 in vitro 방식으로 항원 제시 세포와 T세포를 같이 처리해 T세포 뿐만 아니라 활성화되는 정도를 확인할 수 있도록 사이토카인 분석을 활용할 수 있다"고 말했다. 면역원성 같은 경우는 개개인마다 다르게 나타나기 때문에 혈액을 이용해 in vitro에서 평가한다는 것이다. 

또한 PBMC(말초혈액단핵세포)에 항원을 처리하고 면역관문억제제를 사용한다면 사이토카인 발현이 증가하게 되고 결과적으로 T세포가 활성화된다. 결론적으로 항원제시세포를 활용하거나 in vitro 내지 in silico 방법으로 항원을 선별 또는 PBMC와 같이 T세포를 활성할 수 있는 방법으로 면역원성을 올리는 치료제 개발을 시도할 수 있다.

다만 이제욱 센터장은 "암세포의 변이 염기서열을 풀어내고, 항원-항체의 바인딩의 구조적 매커니즘을 풀어내더라도 면역원성 자체를 끌어올릴지 여부가 반드시 직결되는 것은 아니기 때문에 가능한 많은 조직양(500㎎ 이상)을 확보하고 분석하는 것이 보다 현실적"이라고 조언했다.
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