치료제의 진화로 유방암 환자의 5년 상대생존율이 늘어나고 있는 가운데, gBRCA 변이 HER2 음성 유방암은 오랜 기간 선택할 수 있는 표적 치료 옵션이 부족했다.

gBRCA 유전자는 종양 억제 단백질을 생성하는 유전자로, gBRCA 유전자에 변이가 생기면 손상된 DNA 복구가 어려워지는데, 이 경우 일반 세포에서 유전적 변화가 일어나 암 발병으로 이어질 수 있다.

여성에게 gBRCA1 변이가 있을 경우 80세 전 유방암에 걸릴 확률은 최대 72%, gBRCA2 변이가 있을 때에는 69%로 확인된다.  ACS(American Cancer Society, 미국 암협회)에서도 gBRCA 변이를 유방암의 핵심 위험 인자로 지목하고 있다.

전체 유방암 환자의 5~10%에서 gBRCA 변이가 발견되지만, gBRCA 변이 유방암 환자들이 선택할 수 있는 표적치료제 옵션은 부족한 상황이었다. 더불어 HER2 음성 유방암의 경우, 표적으로 하는 수용체가 없기 때문에 환자들은 제한된 치료 환경으로 인한 고충이 컸다.

이러한 가운데 2019년 gBRCA 변이 HER2 음성 전이성 유방암 적응증을 허가 받은 PARP 저해제 ‘린파자’가 지난 2월, ‘고위험 조기 유방암’까지 치료 영역을 확대했다. 치료 영역 확대로, 제한적인 치료 옵션으로 새로운 치료법에 대한 미충족 수요가 높았던 환자들의 기대감은 높아지고 있다.

약업닷컴은 최근 서울대학교 혈액종양내과 임석아 교수를 만나 gBRCA 변이 HER2 음성 유방암의 치료 현황과 최신 치료 지견에 대해 들었다. 인터뷰는 서울대학교 암연구소에서 진행됐다.

Q. gBRCA 변이에 대한 설명 부탁드린다.
gBRCA(germline BReast CAncer)는 생식세포 돌연변이로 BRCA1, BRCA2 두 가지가 있다. 정상적인 세포에서도 세포 분열을 할 때 DNA 손상이 일어나는데, 손상된 DNA를 수선할 때 관여하는 것이 BRCA다.

DNA 두 가닥 중 한 가닥이 잘못될 경우 수선 후 복제가 이뤄지는데, BRCA 유전자 이상이 발생하게 될 경우 DNA 손상이 수선되지 못한 채 복제돼 암이 발생한다. 즉, gBRCA는 돌연변이가 생기면 ‘암이 생기는 종양 억제 유전자’라고 볼 수 있다. gBRCA 변이가 있을 경우 유방암, 난소암 등 암이 생길 확률이 높아진다.

Q. gBRCA 변이 여부는 어떻게 확인하나?
보통 암이 생겼을 때 조직검사를 하는 것과 달리, 생식세포 돌연변이이기 때문에 말초 혈액을 이용해 검사한다. 말초혈관에서 혈액을 채취해 단핵구에서 유전자를 추출해 BRCA 변이를 검사하는 염기서열 분석을 하게 된다.

안타깝지만, 생식세포 BRCA 돌연변이 검사는 보험급여가 제한된다. 우리나라의 gBRCA 검사의 급여 적용 대상은 △만 40세 이하에 진단된 유방암 △유방암이 진단되고 4촌이내 가족 중 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암이 있는 경우 △유방암과 함께 난소암 이 있는 경우 △ 남성 유방암 △만 60세 이하에 진단된 삼중음성 유방암 인 경우다.

이 외에는 혈액 검사를 이용한 gBRCA 보험급여가 안돼, 진행성·전이성 유방암일 경우 암조직의 차세대염기서열분석(NGS)을 통해 간접적으로 검사하는 방법이 있다.

Q. 생식세포 변이가 있는지 어렸을 때 미리 검사할 수 있는지?
가능하다. gBRCA 변이 환자가 가족력이 있다면 유전 상담 클리닉을 통해 검사받을 수 있다.

환자, 자매, 형제, 부모 등 가계도를 그리고 혈액을 채취해서 검사를 진행한다. 그러나 청소년의 경우 암에 아직 걸리지 않았지만, gBRCA 변이가 있다는 것만으로도 정신적인 스트레스가 될 수 있다. 변이가 있다면, 임신 및 출산 후 예방적 유방 절제까지 상담이 가능하다. 그렇기 때문에 환자와 가족의 연령, 사회적인 요소 등을 고려해 유전 상담 후 검사를 해야 하고, 검사 결과가 나왔을 때 심리 상담도 함께 해야 할 필요가 있다.

대개는 가족력이 있는 고위험군인 경우 20대 이상 성인에서 검사가 이뤄지고 있으며, gBRCA 변이가 있는 젊은 여성의 경우 30세까지 결혼하고 40세 전에는 출산해 예방적 유방 절제를 추천하고 있다.

Q. 국내 gBRCA 변이 환자의 비율은 어느 정도인가?
5~10% 정도다. 한국유방암학회에서 코호트 조사를 했을 때, 전체 유방암의 5% 정도에서 gBRCA 변이가 확인됐다. gBRCA 변이 HER2 음성 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 린파자의 OlympiAD 임상에선 아시아 환자 중 13.5%로 확인됐다.

Q. BRCA 변이가 있는 유방암은 공격적인 질환 특성을 가지고 있다고 하는데, 그 이유는 무엇인가?
gBRCA변이 유방암은 보통 젊은 나이에 생긴다. 통상적으로 국내에서 유방암이 가장 흔한 연령대는 40대 후반에서 50대 초반이고 서양에서는 60-70대다.

우리나라 환자들의 중앙 연령대보다 젊은 35-40세 이하에선 gBRCA 변이가 있는 환자가 많다. BRCA1 변이가 있으면 삼중음성 유방암이 많이 생기는데, 삼중음성 유방암은 표적이 없어서 항암치료에 기댈 수밖에 없고 사용할 수 있는 약제가 제한적이다.

BRCA2 변이가 있는 경우에는 대부분 호르몬 수용체가 있는 유방암이 생기는데, BRCA2 변이가 있는 호르몬 수용체 양성 유방암은 통상적인 호르몬 수용체 양성 유방암과 예후에 차이가 있다.  

Q. 예후가 좋은 유방암이란 것이 있나?
어떤 유방암이 좋고 나쁘다를 단적으로 말할 수는 없다. 다만 유방암 치료 후의 예후를 보면 조기유방암이 전이성 유방암보다 좋고, 같은 병기라면 호르몬 수용체 양성 유방암이 생존기간이 상대적으로 길고, 조기 유방암에서 재발률이 낮다.

또한, 과거에 HER2 양성 유방암의 경우 재발이 흔했으나 최근에는 HER2 보조 치료제가 많이 개발되면서 재발률이 많이 감소되고, 전이성 HER2 양성 유방암의 생존 기간이 길어져 치료 환경이 좋아졌다. 하지만 삼중음성 유방암은 여전히 치료가 어렵다.

삼중음성 유방암 중에서 gBRCA 변이가 있을 경우 이제 린파자의 도움을 받을 수 있게 됐다. 같은 병기 환자 중 gBRCA 변이가 있다고 해서 나쁜 것은 아니지만, 삼중음성 유방암은 수술 후 재발률이 높아 장기 생존율을 높이기 어려웠다. gBRCA 변이가 있는 경우 환자의 생존율을 높일 수 있는 도구가 생겼다고 볼 수 있다.

Q. BRCA 변이가 있는 HER2 음성 유방암의 치료는 어떻게 이뤄지고 있는지? 수술 후 보조 요법이란 무엇인지?
병기에 따라 수술 후 보조 항암치료 및 보조 호르몬 치료를 해 재발률을 감소시키고, 전체 생존기간을 연장시키는 치료가 기존의 표준 치료다.

린파자 수술 후 보조 요법은 표준치료에 린파자 1년을 추가한 것이다. 고위험 호르몬 수용체 양성 유방암 환자의 경우는 수술 후 항암치료 및 보조 호르몬 치료에 린파자가 추가돼 전체 생존을 연장시킨 것이다.

국소치료 및 선행보조 또는 보조 화학요법을 완료하고 BRCA1/2 변이가 있는 HER2-음성 조기 유방암 환자를 대상으로 한 린파자의 ‘OlympiA 3상 연구’에 포함된 환자는 조기 유방암 환자 중 재발 위험이 높은 고위험 조기 유방암 환자다.

삼중음성 유방암의 경우 △암 크기가 2cm 이상 △림프절 전이가 있는 환자가 모두 포함됐고, 호르몬 수용체 양성의 경우 △림프절 전이 4개 이상 △선행항암치료 전 크기가 크고 공격적인 케이스가 포함됐다.

선행항암치료 후 완전 관해에 이른 환자는 연구 대상이 아니었으며, 선행항암치료 후 완전 관해가 안된 환자들이 포함됐다.

Q. 조기 유방암에서 린파자를 활용한 수술후 보조 요법이 중요한 이유는 무엇인지?
재발이나 전이가 되기 전 암이 작을 때 린파자를 사용하게 되면 재발을 낮추기 때문에 평생 암 없이 살아갈 수도 있다. 암이 눈에 안보이는 미세 전이 상태에서 린파자 수술 후 보조요법을 사용하는 것은 도움이 된다고 이해하면 된다.

조기 유방암에서의 치료가 중요한 이유는 ‘아예 씨를 말리는 것’이기 때문이다. 밭에서 잡초를 뿌리 채 뽑는 것이 수술이라면, 남은 잡초의 잔뿌리를 없애는 것이 수술 후 보조요법이다.  

Q. 린파자의 적응증 확대가 국내 치료 환경에 어떤 영향을 미칠 것으로 생각하는지?
gBRCA 변이 환자가 누구인지 아는 것이 중요하다.

호르몬 수용체 양성 유방암 중 40대 이상이고 가족력이 없는 경우 gBRCA 검사 급여 혜택을 받을 수 없다. 이런 환자들에게도 검사할 수 있는 기회가 제공됐으면 좋겠고, 린파자를 사용함으로 재발이 감소하게 되면 전이성 유방암 환자도 줄어들고 의료적 부담도 줄어들 수 있다.

결국 조기 유방암에서 치료를 통해 암을 없애고 완치를 목표로 하는 것이 이후 암이 전이되고 여러 약제를 사용하는 것보다 도움이 될 것이라고 생각한다.