세계는 현재 대사항암제 개발 전쟁 중이다. 지난 2월말 생명과학분야 최고 학회로 이름이 높은 세계암학회인 ‘키스톤 심포지엄’이 미국 콜로라도 덴버시 소재 키스톤 컨퍼런스센터에서 ‘암 대사’(Tumor metabolism) 주제로 열렸다. 키스톤 심포지엄은 암, 신약, 유전학, 분자생물학 등 생명과학분야를 다루는 최고 권위의 국제학회로서 특히 이번 심포지아에서는 ‘암세포만의 특이한 대사’ 즉 대사항암제에 대한 연구발표가 핵심 주제였다.

미국 키스톤 세계 암학회뿐 아니라 국내에서도 대사항암제에 대한 연구가 활발하다. 지난 3월8일 국립암센터(원장 이은숙) 검진동 8층 대강의실에서 ‘2019년 암 대사 워크숍(Cancer Metabolism Workshop)’을 개최한 바 있다.

미국 키스톤 세계암학회와 국내에서 열린 암 대사 워크숍 모두 암 대사 치료제 분야의 최신 동향과 연구성과를 공유하는데 목적을 두고 열려서 대사항암제에 대한 관심이 집중되고 있다. 두 학술대회의 공통점은 암세포의 특이한 에너지대사와 암세포의 대사취약성, 영양 결핍상태에서의 암세포가 영양분을 이용하는 방식, 암세포내의 마이토콘드리아 대사, 종양 의존적 영양소 이동경로 등에 대한 연구결과 발표였다.

다음과 같은 대사 항암제에 대한 새롭게 속속히 드러난 연구결과가 세계 의학계의 주목을 받고 있다.

첫째, 비발암성 질환에 사용된 약의 용도변경을 통한 새로운 대사항암제 개발 가능성을 제시했다는 점이다. 둘째, 새로운 종양에너지 공급원 발견이다. 즉 Cytosolic NADH: 말산-아스파르트산 셔틀(malate-aspartate shuttle, MAS)을 통한 미토콘드리아 내 NADH증가를 유도하여 Complex 1 활성화와 Lactate (젖산염)이 주요 암에너지 공급원으로 제시되었다. 세째, 매크로피노사이토시스 (macropinocytosis): 무작위적 외부영양소를 끌어들이는 현상으로, 이의 기능조절이나 현상을 이용한 약물전달 방안의 주요연구대상으로 제시되었다. 넷째, 컴플랙스 원(Complex 1)이 에너지 생산에 필요한 전자전달계의 구성분의 한정된 기능만 설명되어져 왔지만, 새로운 발암화 인자로서 역할이 제시되었다. 마지막으로, 자가섭식 (Autophage): 생체에서 면역세포의 항암반응과의 연계성이 보고되면서 종양미세환경을 통한 종양제어기술에 있어 주요한 현상으로 주목받았다.

지난 3월8일 개최된 ‘2019년 암 대사 워크숍(Cancer Metabolism Workshop)’에서 국립암센터 김수열박사는 정상세포는 사용하지 않는 암 특이적 에너지대사표적을 발견하고, 이를 억제하여 종양유전자 유도 자연 발생 폐암모델에서 뛰어난 치료 효과를 보여줌으로써 암 완치 가능성에 대해 발표한 바 있다. 또한 김수열(국립암센터 암생물학연구부장) 신약개발컨소시엄분과 회장은 “이번 워크숍이 머지않은 미래에 암 대사 치료제가 항암제의 선두적인 역할을 하는데 기여하길 바라며, 환자에겐 치유의 기쁨을, 연구자에겐 자랑스러운 보람을, 임상의에겐 빛나는 명예를 만들어내는 준비의 시간이 되길 기대한다”고 일부 언론을 통해 밝힌 바 있다.

제4세대 암치료제로 불리는 대사항암제는 암세포만의 대사를 차단·억제하여 정상세포에는 영향을 주지 않고 암세포만 제거하는 것으로 한마디로 “암세포만 굶겨 죽이는 기술”이다. 현재 항암제는 '화학항암제(1세대) →표적항암제(2세대) →면역항암제(3세대)→대사항암제(4세대)'로 발전하고 있다. 그동안 1세대 화학항암제는 정상세포까지 공격하는 부작용이 심했고, 2세대 표적항암제는 내성 문제가 최대 약점으로 지적되었다. 또한, 3세대라 불리우는 면역항암제는 몸 속 면역체계를 자극해 활성화된 면역세포가 암세포를 공격하도록 유도하는 형태다. 

일부에서 종양이 커지는 이상반응 주의보와 함께 '갑상선 기능 저하증'이 나타나기도 하며 최근 면역관련 이상반응 중 하나로 심장독성 문제도 주목받고 있는 등 면역항암제 부작용 리포트가 나오기 시작하고 있다. 최근에는 면역항암제를 사용한 환자에서 약 11%의 심장독성과 약 16%의 급성종양진행(Hyperprogression)의 부작용이 더 증가하였다는 사례가 발표가 되고 있으며, 최근에는 이러한 부작용을 막고 치료효과를 높이기 위해 2~3개 약물을 함께 투약하는 병용요법 대한 논의가 활발한 상태다. 

그 중에는 1세대 화학항암제와 2세대 표적항암제와의 병용은 물론 같은 면역항암제끼리의 병용에 대한 연구가 진행중에 있다. 하지만, 면역항암제에 기존항암제를 병용처리한 효과가 미비하기 때문에 제4세대의 항암제가 나타나길 바라는 추세이기도 하다. 최근 끝난 국제폐암학회에서도 전문가들은 “면역항암제들의 이상반응에 관심을 귀 기울여야 한다”고 주장이 나오기 시작했다.

하임바이오(HaimBio)가 개발중인 대사항암제(NYH817100)는 세포의 에너지 생산 공장으로 불리우는 미토콘드리아의 대사 경로에서 아이디어를 얻었다. 

정상세포는 당이 미토콘드리아에 들어가 생체 내 에너지로 사용되는 ATP (Adenosine Tri-Phosphate)를 생성한다. ATP는 모든 생명체를 가동시키는 화학에너지이지만 암세포에서는 정상세포와는 다른 에너지 생성에 대한 작동경로를 가지고 있다. 그 결과로 암세포는 당이 들어가면 유산(lactate)으로 배출해 버린다.  

 

PET-CT(양전자단층촬영)로 암 부위를 찾을 때 유산(lactate)이 많이 나오는 부분을 찾는 게 이런 이유이며, 이를 와버그 이펙트(Warburg-effect)라 부른다. 1928년 이 원리를 발견한 독일 과학자 오토 와버그는 이 공로로 노벨상을 수상했다. 다만 최근까지도 암세포가 어떤 경로로 에너지를 얻는지에 대해서는 구체적으로 밝혀지지 않았다가 국립암센터의 김수열 박사가 비밀을 풀 열쇠 두가지를 찾아냈다. 

첫번째로 김수열 박사는 암세포내에 알데히드 탈수소효소 (ALDH)가 정상세포에 비해 과발현이 되어있다는 점에 주목했다. 암세포는 ALDH를 이용하여 세포질에서 세포호흡에서의 해당과정과 TCA회로에 널리 쓰이는NAD의 환원형태인 전자전달물질(NADH)을 생산해 미토콘드리아로 보내고 미토콘드리아막의 전자전달계에 존재하는 Oxphos를 이용해 에너지(ATP)를 생성한다는 것을 발견했다. 

 

김수열 박사는 더 나아가 ALDH를 억제하는 NYH817G가 암세포에서 에너지합성을 현저히 낮추게 하여 암세포가 성장하지 못하는 결과로 결국 사멸할 수밖에 없는 것을 발견했다. 두번째로 이전에 당뇨병 치료제로 사용되었던 NYH100P를 추가하면 정상세포에서는 에너지 공급에 문제가 없지만 암세포에서의 에너지 공급이 80~90% 정도 차단되는 효과를 확인했다. 수년 전 미국에서 당뇨병환자가 암에 걸릴 확률이 낮다는 보고서에 착안해 연구한 결과였다. 김박사는 연구결과를 온코타겟과 네이처 자매지인 'Cell death & disease' 등 국제학술지에 게재해 주목을 받았다. 한마디로 ‘NYH817100’은 암세포의 에너지 생성경로에 핵심 역할을 하는 물질을 억제하는 NYH817G와 NYH100P를 병용해 암의 에너지대사를 차단하는 치료제, 즉 정상세포는 손상을 주지 않고 ‘암세포만 골라서 굶겨 죽이는’ 치료제다. 

하임바이오가 개발 중인 4세대 대사항암제(NYH817100)는 특정 암종에 약효가 있는 표적치료제 라기보다는 모든 악성 종양이 공통적으로 가지고 있는 암세포만의 에너지대사 특성을 바탕으로 적용되는 약물이기 때문에 정상세포의 에너지 대사에는 영향을 주지 않고 암세포만을 굶겨 죽인다. 또한 기존 항암제가 가지는 내성의 한계점을 극복할 수 있는 항암제이기도 하다. 암세포가 에너지를 얻는 핵심 과정으로 알려진 '알데히드 탈수소효소(ALDH)'와 ‘산화적 인산화(Oxphos)’를 억제해 에너지결핍을 만들기 때문에 폐암, 위암, 뇌종양 등 모든 암종에 효과가 탁월하여 대부분 암종에서 치료효과를 거둘 수 있을 것으로 기대하고 있으며, 세계 의학계에서도 주목하고 있다.

지금 세계의학계와 제약바이오업계는 대사항암제 개발에 집중하고 있다. 이 분야의 선두주자가 4세대 대사항암제인 ‘NYH817100’을 개발중인 하임바이오다. 기존 항암제의 단점을 대폭 개선하고 효능을 획기적으로 끌어올려 항암제 시장의 판도를 한꺼번에 바꿀 것으로 전망되고 있으며 끊임없이 돌연변이를 일으키는 종양을 치료하는데 어려움을 느끼고 있는 많은 의학자들도 암세포 에너지대사의 보편성을 표적으로 하는 대사항암제가 새로운 가능성을 보여주고 있다고 예상하고 있다. 또한 비교적 안정적으로 평가받았던 3세대 면역항암제 역시 면역교란, 과다진행 등의 부작용이 문제로 지적되는 상황에서 ‘암세포만을 굶겨 죽이는’ 4세대 대사항암제가 주목을 받게 된 것은 당연한 결과다.

하임바이오는 2016년 국립암센터(김수열 박사)와 연세대학교 세브란스병원 (정재호 교수, 강석구 교수)이 공동 개발한 위암, 뇌암, 폐암의 대사항암제 기술과 2017년 국립암센터 연구팀이 개발한 췌장암의 대사항암제 특허 기술을 이전받아 항암제 개발을 계속 진행하고 있다.

또한 2018년 9월 국립암센터로부터 NYH817100과 기존에 사용하는 항암제와의 시너지를 낼 수 있는 기술인 ‘표적항암제와 병용 대사표적 항암제’ 특허 기술을 추가로 이전 받았다. 하임바이오는 보유하고 있는 폐암, 뇌암, 위암특허는 국내는 물론 미국과 유럽, 일본에서 등록 취득을 하였으며, 췌장암에 대하여서는 국내에 출원 중에 있다. 

추가로 신장암, 간암, 전립선암, 흑색종, 대장암, 폐암, 췌장암, 난소암, 유방암, 위암, 뇌암 등 11종의 암종에서 암 예방과 치료에 효용이 있는 약학적 조성물에 대한 특허도 국내 출원 중에 있다. 임상1상이 마무리가 되면 하임바이오는 국내 토종기업에서 제4세대 암치료 원천기술을 보유함과 동시에 임상시험에서 성공의 의미를 갖게 된다.

식약처의 IND 승인 이후에 임상 CRO 기관과 함께 연세대학교 세브란스병원에서 First-In-Human시험인 임상1상 시험을 진행할 예정이다. 임상1상은 모든 암을 대상으로 하며, 임상대상자에 대한 임상시험약의 안전성, 내약성, 약물동력학, 약물학적 효과를 확인하는데 있다. 즉, 약물을 안전하게 투여할 수 있는 용량과 인체 내 약물 흡수 정도 등을 평가하고, 약물의 체내 동태 등 안전성 확인에 중점을 두고 실시한다. 

임상2상을 진행할 사이트로는 국내는 물론 국외에서도 진행을 할 예정으로 해외에서 진행을 할 site와 CRO업체를 검토 중에 있다. 임상2상의 대상 암종은 임상1상 결과에 따라 결정될 예정이지만, 현재로는 단일암종에 대한 2상을 실시한 후 다른 암종으로 확대를 하는 방안과 각 종 암에 대한 개별 IND진행을 동시에 시행할 방안중에 1상의 결과에 따라 가장 효과적인 방안으로 진행할 예정이다.

또한, 암종의 갯수가 11종이나 되므로, 일부 암종의 경우 licensing out도 조심스레 고려해 보고 있다. 미국으로 진행할 경우에는 미국 FDA에 Pre-IND meeting을 통하여 진행할 예정이다. 또한, 임상시험을 뒷받침을 할 연구에도 박차를 가하고 있다.

병증 확장 연구의 일환으로 간암, 대장암, 혈액암을 대상으로 대사항암제의 효능연구를 서울대/연세대 의료진과 공동으로 수행하고 있는데 본 협업은 대사항암제의 임상 2상에 대한 기초자료를 수집하고 전 주기 단계에서 지원할 수 있는 국책과제 부분 중 임상 과제로의 연결 및 확장을 하는 데 그 목적이 있다. 또한, 대사항암제 기술을 기초로 파이프라인의 다각화 작업을 진행중이다. 현재 대사항암제의 작용점을 파악하기 위한 생화학/단백질체학을 기반으로 한 기초연구와 항암제 개발을 목적으로 한 새로운 물질개발을 부산대 MRC 사업단과 같이 공동 연구 중에 있다. 향후 선도물질에 대한 사안이 구체화되면 신약개발 관련 국책과제 대상으로 신청할 예정이며, 대장암, 간암, 혈액암에 대한 특허는 2020년 안으로 특허 출원하여 기존 보유특허와의 패키지 완성을 목표로 하고 있다.

하임바이오는 최근 정부로부터 ‘2019년 지재권 연계 IP-R&D 전략지원 사업’ 과제에 높은 경쟁률을 뚫고 선정되었다. 또한 238년 역사를 가진 일본 제약회사로 세계 제약업계 순위 8위 내에 들어가는 글로벌 제약사 다케다(Takeda)의 자회사인 액셀리드(Axcelead)와 세키스이 메디컬 (Sekisui Medical)이 하임바이오에 깊은 관심을 표명해 오고 있다. 항암시장에서 하임바이오의 목표는 대사항암제만으로 대부분의 암종에 효과 있는 치료가 이루어 지게 하는 것이다. 기존의 표적항암제 또는 면역항암제와의 병용기술 개발로 특허기술이전 등을 통해 이윤을 창출함과 동시에 다양한 대사항암제 파이프라인 확보를 통해 당사가 4세대 항암제 개발시장의 헤게모니를 쥐는 것이다. 그리고 현재 개발중인 대사항암제의 다양한 파이프라인을 통해 의료현장에서 항암제처방이 저렴한 가격으로 이루어질 수 있도록 실현시키는 것이다.

그동안 암을 치료하기 위해 끝없는 연구가 이어졌고 다양한 치료법이 등장했다. 하지만 치료효과부족, 부작용, 낮은 치료접근성 등이 문제점으로 드러나고 있다. 이에 전세계 암관련 과학자들은 5~6년전부터 암세포에서만 나타나는 암대사에 주목하고 집중 연구개발을 하고 있다. 국내 최초로 대사항암제 비임상을 마치고 하임바이오는 앞으로도 신약 개발에 힘이 될 수 있는 기술 이전과 R&D활동에 힘써 탄탄한 파이프라인 구축을 통해 암치료제 원천기술 보유회사로서 글로벌 제약회사로 성장하는 것을 목표로 하고 있다.

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<양재혁 본부장 프로필>

- 하임바이오의 핵심인 특허전략, 비임상시험 및 임상시험 진행을 총괄하는 전략개발 본부장

- 전 광주과학기술원(GIST) 연구원

- 전 식약처(MFDS) 독성연구소 연구원

양재혁 본부장은 “하임바이오는 현재 정부로부터 기술력을 인정받아 국책과제를 수행중에 있다. 국책과제인 ‘신기술신사업 IP전략형’을 통해 원천기술의 보호차원에서 특허시장 경쟁사를 분석하고 신기술 및 신사업(제품 또는 서비스) 개발을 위한 핵심 특허의 대응 전략, R&D방향, 우수특허 창출 전략 등의 지원을 제공받을 예정”이라고 향후계획을 밝혔다.