혈액질환 중에서 급성골수성백혈병과 골수형성이상증후군의 경우 항암제가 잘 반응하지 않고, 또 골수이식을 받아도 재발하는 경우가 많다. 급성 골수성 백혈병은 재발율이 50% 이상인 난치성 혈액암이다. 일단 재발되거나 1차 치료에서 실패하게 되면 치료 대안이 거의 없다. 새롭게 등장한 NK 세포치료제가 급성골수성백혈병 환자들에게 새로운 희망을 줄 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다. 이대목동병원 혈액종양내과 이규형 교수(65세)를 통해 NK 세포치료제에 대해 들어본다. 이 교수는 골수이식, 골수성백혈병, 골수형성이상증후군, 재생불량빈혈 등이 전문진료분야로 서울대 의대를 졸업한 후. 미국 메사츄세츠 Saint Vincent 병원 병리학 전공의를 거쳐, 오하이오 Wright 주립의대 내과 전공의, 미국 텍사스 MD Anderson 암센터 전임의 및 Junior Faculty Associate, 서울아산병원 암센터소장과 혈액내과 교수를 역임한 바 있다. <편집자>

반일치 동종공여자를 통한 조혈모세포 이식연구를 시작하게 된 계기는?

▶ 첫 동종 조혈모세포이식을 1993년 아산병원에서 진행하였습니다. 과거에는 조혈모세포이식 전, 고용량 항암치료를 해서 환자의 몸속에 골수를 모두 없앤 후 이식했습니다. 이 방법으로 이식하면 환자의 위험부담이 상당히 높고 이식 후에도 이식편대숙주질환 이 발생할 수 있어서 이식 자체의 위험성만으로 사망율이 20~30%에 이르렀습니다. 또한 기존의 이식 방법은 이식 후 재발률도 높고, 조직적합성 HLA(Human Leukocyte Antigen) 일치되는 사람이 없다면 이식조차 할 수 없는 단점도 있었습니다. 이러한 한계점으로 인해 반일치 동종공여자를 통한 조혈모세포 이식의 필요성을 느끼고 연구를 진행하게 되었습니다

반일치 조혈모세포 이식 연구 후 달라진 점은?

▶ 반일치 조혈모세포 이식은 환자의 면역 억제를 통해, 환자의 골수를 다 없애지 않고서도 공여자의 골수를 착상시키는 저강도 전처치를 이용한 골수이식 개념에 기반하고 있습니다. 이 이식 방법의 첫번째 장점은 이식 전 저강도 전처치를 시행하므로 65세 환자에게도 사용할 수 있을 정도로 골수 이식의 안전성을 높여 준다는 것입니다. (기존에는 40세 이후에는 안전성 문제로 이식이 쉽지 않았다)

두번째로 반일치 이식은 형제자매 중 25%로 제한된 확률의 조직적합성 완전 일치 여부에 기댈 필요없이 부모 형제자매로부터 폭넓게 이식을 받을 수 있다는 장점을 가지게 된다는 점입니다.

초기에는 이러한 개념을 모두 의아하게 생각했었습니다. 조혈모세포 이식시 조직적합성을 일치시키지 않고 이식한다는 것은 말이 되지 않는 일이라고 생각했었습니다. 새로운 개념을 받아들이기 위해서는, 기존의 개념을 넘어서는 과정이 필요했었습니다.

NK 세포 치료제 연구를 시작하게 된 계기는 무엇입니까?

▶ 조혈모세포 이식을 비교적 안전하게 시행할 수 있게 되면서, 이식을 받는 환자가 많아지게 되었지만 하나의 문제는 해결할 수 없었습니다. 그것은 조혈모세포 이식 후 백혈병의 재발입니다. 조혈모세포 이식도 일종의 면역치료입니다. 공여자에게서 이식받은 조혈모 세포가 백혈병 세포를 공격하는 것이 한계가 있기 때문에 재발이 되는 것입니다.

면역세포는 대표적으로 T세포, B세포, NK세포가 있습니다. 면역세포 중 T세포가 가장 강력한 살상 능력을 가지고 있습니다. 공여자로부터 T세포만 모아서 환자에게 투여하면, T세포가 늘어난 만큼 이식편대숙주질환도 같이 늘어나게 되어, 환자에게 위험 부담이 있어 치료에 사용하기 어렵습니다.

NK세포는 백혈병 환자에게 투여했을 때 백혈병도 억제하며, 이식편대숙주질환도 늘어나지 않는다는 동물실험 데이터를 알고 있었고, 이에 조혈모세포 이식 후 NK세포를 투여하는 것이 어떨까 하는 생각을 가지고 있었습니다. 이후 말초혈액에서 NK세포를 대량 생산할 수 있는 기술과 데이터를 가지고 계신, 한국생명공학연구원의 최인표 박사를 만나게 되면서, 공동 연구를 시작하게 되었습니다.

NK 세포치료제는 예전부터 개발되고 있던 것으로 알고 있는데, 현재 연구중인 NK 세포치료제는 무엇이 다른가요?

▶ 일반적으로 공여자의 말초혈액에서 조혈모세포를 분리하여 배양하면 NK세포수도 적고 시간도 6주나 걸리며 효과도 적어서 환자에게 투여하기에 적절하지 않았습니다. 그러나 최근 최인표 박사팀과 임상 연구 중인 NK세포는 특정 싸이토카인으로 배양된 Memory NK로 조혈모세포 이식 후 이 Memory NK는 환자의 몸속에 오랫동안 살아남아 암세포를 살상할 수 있게 된 것입니다.

최근 국제학술지 Leukemia에 발표한 무작위비교연구에서 조혈모세포 이식 후 3개월이 경과한 시점에 면역 회복 정도를 살펴보기 위해 NK세포와 T세포(CD8+)의 개수를 측정한 결과 NK세포 투여군이 비투여군보다 각각 1.8배, 2.6배 더 많은 것으로 확인되었습니다.

보통 조혈모세포 이식을 하게 되면 NK세포나 T세포가 4~6개월 후에 본격적으로 양이 증가합니다. NK세포와 T세포의 양이 이처럼 더디게 증가하는 과정에서 백혈병이 재발하기 시작합니다. 하지만 조혈모세포 이식 후 Memory NK 세포를 2주후에 투여하게 되면 1~3개월내 많은 수의 NK세포가 증가하게 되어 암세포를 공격하게 됩니다. NK세포가 늘어나며, NK세포가 T세포를 자극해서 T 세포의 양도 같이 늘어남을 확인할 수 있었습니다. 이러한 실제 환자에게 투여한 임상data를 기반으로 개발하고 있기 때문에 기존의 NK세포치료와 확실한 차별점이 있다고 봅니다.

현재 급성골수성백혈병 대상 NK 세포치료제의 환자 치료 연구와 임상진행 경과는?

▶ 최인표 박사팀과 같이 급성 골수성 백혈병을 대상으로 1건의 무작위 비교임상연구를 포함한 4건의 연구자임상시험(140례)을 실시하였습니다. 이를 통해 NK 세포 치료제는 경미한 수준의 체온 및 체중 변화 등 일반적 수준에 해당하는 이상반응 이외에 심각한 부작용은 발견되지 않았습니다. 또한 NK 세포치료제 비투여군과 비교하여 2배정도 암진행 효과를 억제하였으며, 생존율도 2배정도 증가된 결과를 얻게 되었습니다. 최대 10년 이상까지 환자 추적 결과를 가지고 있어 더욱 의미 있는 결과라 생각됩니다.

급성골수성백혈병 대상 NK 세포치료제는 2023년 6월 식품의약안전처의 의약품 임상시험계획 승인(IND)을 받아 4개 대학 병원에서 임상시험을 진행할 예정입니다. 초기 연구자 임상을 진행하여 NK 세포 치료제의 안전성과 효과를 가늠해 볼 수 있었기에, 임상 시험의 시작을 누구보다 기대하고 있습니다.

NK 세포치료 연구를 위해 병원을 옮겼는데요, 향후 계획은 ?

▶ 오랜 기간 연구해온 NK세포 치료가 백혈병 환자들에게 도움이 되는 모습을 보고싶었습니다. 정년퇴임을 하여 이 연구를 놓기에는 너무 아쉬웠습니다. 연구를 계속 진행하며 환자들을 보고 싶은 마음이 있던 상황에서, 이대목동병원에서 지속적인 진료와 연구를 이어 나갈 수 있는 제안을 주어, 현재는 이대목동병원으로 자리를 옮기게 되었습니다. 이대목동병원은 환자를 진료하기에 좋은 환경과 여건을 제공해 주어 더욱 환자치료에 몰두할 수 있게 되었습니다.

현재 상업용 임상을 불응성 백혈병뿐만이 아니라, 관해 상태인 백혈병 중 높은 재발율이 예상되는 경우와 골수 형성 이상증후군에서도 추가 연구를 진행하고 싶습니다. 또한 NK 세포치료제가 안전하고 효과적인 암세포 치료제로 자리매김하며, 조혈모세포 이식 후 NK세포를 투여하는 치료가 표준화된 치료가 되는 것을 목표로 하고 있습니다.