"First in Class(계열 내 최초) PMC-403은 기존 혈관내피성장인자(VEGF) 억제제에 반응하지 않거나, 내성으로 인해 치료가 어려운 환자에게 새로운 대안이 될 것이다. 동물모델에서 우수한 유효성과 안전성이 확인된 만큼, 임상시험에서도 좋은 결과가 기대된다."
 

△이원섭 연구소장.

전 세계적으로 고령화가 진행되면서 황반변성 환자가 급증하고 있다. 황반변성치료에는 혈관내피성장인자 억제(anti-VEGF) 기전의 신생혈관치료제를 사용해왔다. 그러나 기존 치료제에 불응하거나 내성이 생긴 환자가 다수 발생, 새로운 대안이 시급해졌다. 

최근 ‘PMC-403‘가 임상 1상에 진입, 새로운 치료 가능성이 기대되고 있다. PMC-403는 TIE2(Tunica Interna Endothelial cell kinase 2) 활성 항체로, 비정상적인 혈관을 다시 정상화시키는 효능이 있다. 약업신문은 PMC-403을 개발, 임상시험을 본격화한 항체신약 전문기업 ’파멥신‘의 이원섭 연구소장을 최근 서면으로 인터뷰했다. PMC-403의 비임상시험 연구결과와 향후 임상개발 계획 등에 대해 알아봤다. 

혈관내피성장인자 억제제와 그 치료제 시장 규모가 궁금하다. 

혈관내피성장인자(VEGF)는 새로운 혈관 생성 자극과 미세 혈관 투과성을 증가시키는 물질이다. 이 수용체는 혈관의 발달 및 건강 유지에 필수적이지만 각종 질환의 발병요인이기도 하다. 특히 암세포는 신생혈관을 생성해 필요한 영양분을 공급받는다. VEGF를 억제해 새로운 혈관을 만들지 못하게 함으로써 암세포의 성장을 억제하고 있다.

특히 황반변성도 비정상적인 혈관 생성이 원인인 대표적인 질환이다. 비정상적인 혈관은 혈관 구성 세포들의 연결이 약화되면서 생기는데, 이 과정에 혈관내피성장인자가 관여한다. 새로 생긴 혈관은 느슨해진 세포 사이로 침투해 황반변성, 당뇨황반부종, 악성 종양 등을 일으킨다. 비정상적인 혈관 생성을 억제하기 위해 표준치료제로 항-VEGF 기전 약물을 사용해왔다.

글로벌 황반변성 치료제 시장 규모는 2020년 89억 달러(11조6500억원)로 집계됐고, 2027년에는 153억 달러(20조300억원)로 추정되고 있다.

유망 파이프라인 PMC-403(혈관정상화 항체) 연구결과가 발표됐다. 그 의미는.

파멥신은 카이스트 김인준 교수 연구팀과 공동연구에서 PMC-403이 비정상적인 혈관질환을 정상화하는 효능이 있다는 것을 입증했다. 이 연구결과는 의과학분야 국제학술지 ’Experimental & Molecular Medicine'(영향력지수 12.15)에 게재됐다.
 

PMC-403을 뇌종양 마우스 모델(GBM)에 투여한 결과, TIE2 신호전달이 강화돼, 뇌종양 혈관의 형태와 기능이 개선됐다. 기존 항-VEGFR2 차단 항체보다도 혈관 회복력이 높았다.

특히 PMC-403은 혈관 정상화를 나타내는 지표의 개선이 우수했다. 이는 유사한 기전으로 유발되는 안질환, 전신모세혈관누출증(SCLS) 등의 치료 효과 가능성도 제시돼 주목할 만하다.

혈관에서 TIE2의 역할과 중요성은.

TIE2는 혈관내피세포의 표면에 발현하는 수용체로 건강한 혈관을 유지하는 역할을 한다. 혈관은 일반적으로 내피세포(Endothelial cell)와 이를 둘러싼 주피세포(Pericyte)로 구성돼 있다. TIE2는 내피세포 간 연결을 단단하게 하고 주피세포와 내피세포의 부착 구조 유지에 도움을 준다.

즉, PMC-403은 TIE2를 활성화해 혈관의 세포들을 견고히 함으로써  혈액누수 및 신생혈관 생성을 차단하는 것이다.

PMC-403의 TIE2 활성화 기전과 기대되는 점은.

PMC-403은 TIE2의 혈관정상화 기능을 능동적으로 유도함으로써 항-VEGF 약물들이 가지고 있는 한계를 극복할 수 있고, 안전성도 더 우수할 것으로 예상된다.
 
TIE2에 결합하는 대표적인 생체 내 리간드는 엔지오포이에틴-1(ANG1)과 엔지오포이에틴-2(ANG2)다. ANG2는 혈관내피성장인자와 함께 혈관신생을 유도하고, ANG1은 TIE2를 활성화시켜 건강한 혈관을 유지한다. PMC-403은 ANG1과 유사하게 TIE2에 결합해 혈관의 안정화를 유도한다. 

현재 혈관질환 관련 치료제는 생체 내에서 혈관내피성장인자를 포집해 신생혈관의 생성을 억제하는 약물이 대부분이다. 

신생혈관은 혈관내피성장인자 외에도 다양한 성장인자나 염증 인자에 의해 생성되기도 한다. 혈관내피성장인자만을 표적할 경우, 신생혈관질환 대응에 한계가 크다. 그뿐만 아니라 기존 혈관신생억제제들은 인위적인 혈관의 가지치기 등을 유도해 혈관의 신생을 억제한다. 이는 혈관의 저산소증이나 고혈압 등을 유발할 수 있다.

PMC-403은 신생혈관 생성을 억제할 뿐만 아니라 이미 만들어진 비정상적인 혈관을 정상적인 혈관으로 유도하는 효능이 있다. PMC-403이 가진 이런 차별성이 기존 혈관신생억제제들보다 우수한 유효성과 안전성이 기대되는 이유다.

경쟁 약물과 비교했을 때, PMC-403의 경쟁력은.

PMC-403은 TIE2의 활성화, 능동적인 혈관 안정화 유도, 우수한 생산성을 경쟁력으로 꼽을 수 있다.

PMC-403은 TIE2를 표적해 혈관의 정상화를 유도하는 First in Class 항체 치료제로, 현재 직접적인 비교가 가능한 경쟁 약물은 없다. 굳이 비교해 보면, 에어피오 파마수티컬(AERPIO Pharmaceutical)의 저분자화합물 'AKB-9778(Razuprotafib)'을 들 수 있다. 

AKB-9778은 TIE2의 인산화를 억제하는 탈인산화 효소인 VE-PTP 억제 기능을 가졌다. AKB-9778은 당뇨망막증, 당뇨병성 망막병증 환자에 대한 임상 2상 연구 및 녹내장 치료를 위한 임상연구가 진행됐다. 연구에서 AKB-9778은 TIE2 인산화를 유도하지만, VEGFR-2 인산화를 억제하지 못하는 등 혈관 누출 억제력에 한계가 드러났다. 또한 혈관내피 세포 간 연결에 중요한 역할을 하는 VE-Cadherin(세포 접합 연결단백질)의 분해를 막을 수 없는 것도 한계다.

이와 달리 PMC-403은 TIE2의 활성화뿐만 아니라 VEGFR2 인산화 억제와 세포 간 접합인자를 유지시켜 능동적인 혈관 안정화를 유도할 수 있다. 특히 PMC-403은 다중 항체 형태가 아닌 전형적인 항체 형태로 구성됐다. 이는 제조 공정이 복잡하지 않아 생산성도 우수하다.

PMC-403 임상개발 계획은.

지난해 12월 식품의약품안전처에 연령관련 황반변성을 적응증으로 하는 PMC-403의 임상 1상 IND를 신청했다. First-in-class PMC-403는 파멥신이 세계 최초로 임상을 시도하는 물질로 기대가 크다. 파멥신은 기존 혈관내피성장인자 억제제의 한계를 극복할 수 있는 새로운 치료제 탄생을 기대하고 있다.

우선 임상 1상을 통해 확보된 안전성과 임상 2상에서의 용량을 이용해, 연령관련 황반변성, 당뇨망막증, 당뇨 황반부종을 적응증으로 다음 임상시험을 진행할 계획이다. 이 임상에서는 PMC-403 단독투여와 기존 항-VEGF와의 병용투여를 통해 다양한 적응증에서 유효성을 확인할 예정이다. 특히 논문 결과에서 항암제와의 병용투여에 따른 우수한 항종양 가능성도 확인된 만큼, 혈관 문제로 유발되는 다양한 질병을 함께 연구할 것이다.

PMC-403은 최근 미국 FDA로부터 전신모세혈관증후군(SCLS)에 대한 희귀의약품지정(OrphanDrug Designation)을 받아, 해당 적응증으로도 신속한 임상개발이 기대된다.