△안진석 삼성서울병원 혈액종양내과 교수 = 사진 약업신문

국내 출시 후 5년이라는 시간동안 효과를 입증하며 꾸준히 사용되고 있는 ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase, 역형성 림프종 키나제) 변이 비소세포폐암 치료제 ‘알레센자’가 지난 2022 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia Congress 2022)에서 아시아 태평양 인종을 중심으로 진행한 ‘ALESIA’의 업데이트 연구 데이터 발표하면서 그 효과성을 다시금 증명했다.
 
폐암은 조직학적 형태에 따라 △소세포암과 △비소세포폐암으로 나뉘며, 전체 폐암의 약 80~85%는 비소세포폐암으로 분류된다. 그 중 ALK 변이는 비소세포폐암의 한 형태인 선암에서 발생하는 변이로, 2~5% 정도를 차지하고 있다. 주로 비흡연자, 젊은 연령대, 여성 등에서 나타난다.
 
알레센자는 기존에 사용하던 크리조티닙이 가지고 있던 내성, 중추신경계(CNS) 전이 문제를 극복한 차세대 ALK 양성 비소세포폐암 치료제다. 지난 2016년 10월 ‘ALK 양성 국소 진행서 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 치료’ 목적으로 2차 치료에서 허가를 받았고, 이후 2018년 4월에는 1차 치료까지 그 영역을 확대해 지금까지 꾸준히 사용되고 있다.
 
이러한 알레센자가 ESMO Asia Congress 2022에서 ‘ALESIA’ 임상 연구에서 업데이트된 결과를 발표했다. 연구 결과를 살펴보면, 1차 치료에서 대조군인 크리조티닙군 대비 기저시점의 CNS 전이 유무와 관계없이 무진행생존기간(PFS), 전체 생존기간(OS) 지표에서 ‘ALEX’ 임상연구 대비 일관적이면서 더 높은 수치를 보이며 그 효과를 다시 한번 입증했다.
 
이에 약업신문은 ALEX 연구 저자였던 안진석 삼성서울병원 혈액종양내과 교수를 직접 만나 ALESIA 연구결과가 갖는 의미와 알레센자가 ALK 양성 비소세포폐암 치료에서 가지고 있는 가치에 대해 알아봤다.
 
Q. ALESIA 연구처럼 폐암에서 국내 환자를 포함한 아시아 환자 데이터를 따로 살펴봐야하는 이유가 있는 지?
지역별 유병현황을 보면 아시아 지역 폐암 환자가 가장 많다. 기존의 ALEX 임상연구에서도 아시아 환자가 상당수 포함되었지만, ALESIA 연구의 경우 아시아 환자만을 대상으로 알레센자의 효과를 재확인하고 혹시 아시아인에서의 특별한 특성이 있는지 등을 다시 한번 살펴본 데 의의가 있다.
 
ALESIA는 한국, 중국, 태국 등 아시아 환자들을 대상으로 진행한 3상 연구이다. 새로운 데이터가 나왔다고 하기보다는 ALEX 임상연구를 다시 한번 확인시켜주는 임상연구이고 역시 아시아인들을 대상으로 한 연구에서도 글로벌 임상연구와 동일한 결과를 입증했다.
 
서로 다른 연구와 비교하는 것은 바람직하지 않지만, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 아시아인들을 대상으로 한 ALESIA 연구에서 6개월 정도 더 개선된 효과를 보여줬다.
 
Q. ALESIA 연구 결과, PFS에서 대조군 대비 우월한 개선을 보였는데, 이는 ALK 비소세포폐암 환자 치료에 있어 어떤 의미인지?
ALEX 연구에서 알레센자로 치료받은 환자들의 무진행생존기간 중앙값이 3년으로 나왔다. 그런데 지금까지 폐암 4기 치료의 역사에 있어서 무진행생존기간 중앙값이 3년 정도 나오는 약은 처음이었다. 대조약이었던 크리조티닙은 약 10개월에서 11개월 정도였다.
 
아시아인을 대상으로 한 이번 ALESIA연구에서는 41.6개월, 즉 약 3년 반 정도라는 무진행생존기간 중앙값이 확인됐다. 이는 앞선 ALEX 연구와 일관되게 나타난 결과로, 알레센자가 아시아인에서도 탁월한 효과를 보인다는 것을 의미한다.
 
또한 알레센자를 평균적으로 3년이라는 시간동안 환자들이 걱정 없이 사용할 수 있다고 다시 한번 확인시켜 준 연구라고 말할 수 있다.
 
Q. CNS 전이 유무와 관계없이 PFS 개선 효과가 확인된 것으로 나타났는데, 이는 무엇을 의미하는 지?
크리조티닙이 사용되던 시절에는 상당수의 환자들에게 뇌전이가 발생하여 치료를 지속할 수 없었다. 그런데 알레센자는 뇌전이가 있는 환자에서도 뇌전이가 없는 환자와 거의 유사할 정도의 효과가 지속됐다는 것이 ALEX 연구를 통해 확인됐다. 또한 아시아인을 대상으로 한 ALESIA 연구에서 그 효과가 재확인됐다.
 
이는 알레센자로 치료할 경우, 기존 크리조티닙이 가지고 있던 새롭게 뇌전이 발생 혹은 뇌전이 심화라는 한계에서 자유로워질 수 있다는 의미다.
 
Q. ALESIA를 통해 크리조티닙 대비 알레센자의 전체생존율이 더 좋다고 나왔는데, 이를 통해 확인할 수 있는 알레센자의 가치는 무엇인지?
ALESIA는 4기 폐암에서 추적관찰기간이 4년이 넘는 임상연구다. 여기서 중앙생존기간(mOS, median Overall Survival)에 아직 도달하지 않았다.
 
글로벌 3상 ALEX 임상연구에서도 60%가 조금 넘었고, ALESIA 임상연구에서도 5년 생존율이 60%가 조금 넘었다. 이렇게 4기 폐암 환자가 5년 이상 생존할 확률이 60%가 넘는다는 것은 지금까지 보지 못했던 수치이고, 사실 굉장한 숫자이다. 이전에는 4기 폐암에서 5년 생존율이 ‘60’에 달한다는 것은 상상도 하지 못했다.
 
물론 크리조티닙을 1차로 복용한 환자군의 전체생존율과는 크게 차이 나지 않는데, 그 이유는 크리조티닙 복용 후 알레센자나 다른 기타 약제를 사용했기 때문이다. 그럼에도 불구하고 차이가 난다는 것은 처음부터 효과적인 약제를 사용하는 것이 중요하다는 것을 다시 한번 알려주는 연구라고 할 수 있다.
 
Q. 실제 ALEX 연구 저자로서 임상과 의료현장에서 느끼는 알레센자는 어떠한 가?
폐암 4기 진단을 받은 환자에게 ALK 양성이 나오면, 폐암 중에서는 그나마 좋은 타입이고 좋은 치료제가 있어 수술이 어렵더라도 장기 생존이 가능하다고 말한다. 알레센자와 같은 약제가 등장하면서 이렇게 말할 수 있을 정도로 치료 환경이 많이 개선됐다는 의미다.
 
특히 알레센자를 사용하고 있는 환자가 꽤 많다. 4년을 1차 요법으로 사용하고 있는 환자들도 드물지 않다. 앞서 언급한 것처럼 알레센자의 무진행생존기간 중앙값은 3년 반이다. 이 말은, 실제로 5~6년씩 효과가 있는 환자들도 많다는 얘기다.
 
Q. 알레센자를 사용하지 못하는 환자들도 있는지? 부작용은 무엇인지?
거의 없다. 일부 경쟁 약들이 있지만 알레센자가 우리나라에서는 먼저 출시가 됐고, 현재 ALK 양성 비소세포폐암 치료에 가장 널리 사용되는 것으로 알고 있다. 의료진의 처방 경험도 많이 쌓여 익숙해졌고, 리얼월드에서 실제로 효과도 좋고 우려할 만한 수준의 이상반응도 적기 때문에 활발하게 쓰이고 있다.
 
부작용은 대부분 사소한데, 근육통, 약간의 부종, 간 수치 증가 그리고 크레아틴인산활성효소(CPK, Creatine Phosphokinase) 증가가 있다.
 
알레센자는 다른 폐암 치료제 대비 어려운 약이 아니다. 부작용이 있을 경우에는 적절한 용량 감량을 통해 충분히 조절할 수 있다. 이런 경우를 ‘수용 가능’이라는 표현을 사용하는데 그만큼 좋은 약제라고 할 수 있다.
 
Q. 최근 글로벌 가이드라인에서 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료 옵션이 바뀌고 있는데, 국내 임상 현장 및 가이드라인에 어떤 영향을 주는지?
국내 처방 트렌드는 현재 국제 가이드라인과 유사하며 알레센자, 브리가티닙, 롤라티닙까지 1차 약제로 권고하고 있다.
 
그러나 국내에서는 알레센자와 브리가티닙이 1차 요법으로 주로 사용되고 있는데, 알레센자가 먼저 출시되었고 오랜 경험이 있기 때문에 가장 선호하는 약제로 사용하고 있다.
 
Q. 새로운 치료 옵션이 확대되고 접근성이 개선됨에 따라, ALK 양성 비소세포폐암 환자를 위한 순차치료 전략은 여전히 중요할 것 같은데, 최적의 순차치료 전략은 무엇인지?
현재 1차 치료에서 알레센자가 가장 널리 쓰고 있기도 하고, 알레센자를 1차로, 이어 롤라티닙을 2차로 사용했을 때 40.3개월의 무진행생존기간 중앙값을 보였다. 이는 현재 존재하는 순차치료 전략 중 가장 긴 수치다. 이러한 점을 고려했을 때 알레센자-롤라티닙 순차치료를 최적의 치료 전략으로 고려할 수 있다.
 
현실적으로는 알레센자나 브리가티닙 같은 약제를 1차 요법으로 사용하고, 그 다음에 롤라티닙을 사용하는 것이 의료진들이 일반적으로 선호하는 순차적인 순서인 것 같다.
 
Q. 알레센자를 실제로 처방하면서 경험한 환자들의 사례들이 궁금하다.
특정 돌연변이가 있기 때문에 ALK 양성을 포함해 EGFR, ROS1 아니면 다른 표적항암제의 대상이 되는 환자들은 해당되는 표적항암제를 사용하면 몇 주 또는 한달 이내에 증상이 좋아진다.
 
그런데 보통 ALK가 아닌 약제들은 짧으면 7-8개월, 길어도 1년 반 정도의 무진행생존기간 중앙값을 갖는다. 이 정도의 효과가 지속되면 결국은 내성이 생겨서 그 약제를 사용하지 못하게 되는데, 알레센자는 내성없이 3년 반 이상을 복용할 수 있기 때문에 의료진 입장에서도 환자 입장에서도 마음이 편해진다.
 
일단 약을 복용하기 시작하면 2-3주만 지나도 증상이 좋아지고, 효과를 보이면 평균적으로 3년 반을 사용하겠다는 생각을 가지게 되고, 질병이 진행된다 하더라도 다행스럽게 롤라티닙이 있기 때문에 그 이후로도 평균적으로 1년을 더 복용할 수 있다고 예상한다.
 
Q. 환자들도 1-2주라는 기간 안에 효과를 느끼는지?
처음에 증상 없이 발견된 사람들은 효과를 잘 못 느끼고, 증상이 있던 사람들은 약을 먹고 일주일만 지나도 확 좋아지는 것을 느낀다고 한다. 그리고 부작용이 적기 때문에 증상이 개선되는 것을 확실히 느끼게 된다.
 
일반적으로 과거에 일반적인 항암제를 사용하면 반응율이 20~30% 불과했다. 반면에, 알레센자의 경우 ALESIA 연구 반응율을 보면 91%로 10명 중 8~9명은 좋아진다. 그래서 환자들에게 이 약을 먹으면 금방 좋아지고 고생 없을 것이라고 자신 있게 이야기할 수 있다.
 
또한 10명 중 1명도 효과가 없는 것이 아니라, 안정 병변 등이기 때문에 거의 대부분은 효과가 있다. 그래서인지 이제는 ALK 양성 비소세포폐암 치료 시 의사로서 받는 느낌이 다르다. 당분간은 환자가 큰 우려 없이 치료를 받을 수 있겠다는 생각이 든다.
 
Q. ALK 양성 비소세포폐암 치료에 남아있는 과제는 무엇이라고 생각하나?
ALK 앙성 비소세포폐암은 과거에 비하면 많은 발전을 해서 만족하고 있다.
 
다만 내성의 기전에 대해 아직 완벽히 이해하고 있지 않기 때문에 이에 대한 연구, 그리고 내성을 조금 더 극복할 수 있는 새로운 약제 개발이 여전히 필요하다고 생각한다.
 
Q. ALK 양성을 가진 환자들이나 보호자들에게 전하고 싶은 말이 있다면?
ALK 양성 비소세포폐암은 전이가 된 상태로 발견이 되더라도 폐암 중에는 가장 예후가 좋은 암이다. 상당 기간 일상생활에 큰 어려움 없이 생활이 가능하기 때문에 희망을 잃지 마시고 치료에 전념을 하시면 좋은 결과가 있을 것이다.
 
또 좋은 약제가 지속적으로 개발되고 있기 때문에 설령 내성이 생기더라도 새로운 약제의 출현을 기대할 수 있지 않을까 생각한다.