▲김은수 경북대병원 소화기내과 교수
 

항문에서 소화기관 전체까지 발생하는 만성염증성 장질환인 ‘크론병’은 완치가 어려워 약물치료로 염증의 관해 상태를 안정적으로 유지하는 것이 치료의 목표다.

현재 크론병에 흔히 처방되고 있는 TNF-a 억제제는 스테로이드, 면역조절제 등 과거에 사용했던 치료제에 비해 관해 효과와 안전성이 크게 개선됐다. 하지만 투약 기간이 길어질수록 약효 소실과 부작용 위험이 커지는 등 약물의 한계가 드러났다.

이러한 가운데 기존 생물학적제제인 TNF-a 억제제와 비슷한 효과와 더 적은 부작용을 보이는 치료제가 등장해 관심을 받고 있다. 바로 ‘스텔라라’다.

지난 6월 란셋(Lancet)지에서는 인터루킨 억제제인 ‘스텔라라(우스테키누맙)’과 TNF-a 억제제의 효과 및 안전성을 직접 비교(Head-to-Head)한 SEAVUE 임상 결과를 최초로 발표하면서 크론병 치료에 있어 변화의 시작을 알렸다.

이에 약업신문은 김은수 경북대병원 소화기내과 교수를 직접 만나 크론병과 SEAVUE 임상을 통해 그간 크론병 치료의 현주소와 향후 크론병 치료 환경 변화에 대해 이야기 나누었다. 김은수 교수는 대한장연구학회 학술위원과 대한소화기내시경학회 학술위원을 거쳐 현재 대한장연구학회 염증성장질환 연구회 위원장을 맡고 있다.

Q. 크론병은 완치가 어려운 질환으로 알려져 있다. 유병률, 호발 연령, 치료 기간에 변화가 있는가? 
과거 국내에서는 크론병이 흔하지 않은 질환이었지만 서구화된 식습관이 확산되면서 지난 10년 간 국내 크론병 유병 환자 수가 2배 이상 늘어날 정도로 증가 추세에 있다. 전체 유병 환자 2명 중 1명은 2030세대로, 최근에는 10~20대 환자도 많아져 발병 연령이 점차 낮아지고 있는 양상을 보인다. 아직 정확한 원인과 완치가 어려운 질환이라 평생 치료가 필요한 만큼, 젊은 나이에 발병하면 오랜 기간 약물 치료가 요구된다.

Q. 크론병의 치료 옵션 선택 시, 장기 치료의 안전성이 부각되고 있는 이유는 무엇인가?
크론병의 치료 목표는 증상을 완화하고 염증 및 손상된 조직의 파괴를 늦추는 것이다. 이를 위해서는 꾸준한 약물치료가 중요하기에 안전성이 부각될 수밖에 없다. 부작용, 약물 효과 소실 등으로 인해 중도에 치료를 중단할 경우, 효과를 보이는 또 다른 치료제를 찾을 때까지 증상의 재발 등으로 환자의 삶의 질이 크게 저하될 수 있다. 따라서 최대한 부작용과 약효 소실 위험이 낮은 치료제를 사용하는 것이 중요하다. 크론병의 발병 연령이 낮아지면서 오랜 기간 치료를 시행해야 하기 때문에 장기 사용 시 안전성이 더욱 부각되고 있다.

Q. 크론병의 치료에 TNF-a 억제제가 흔히 쓰여왔다. 사용 현황은 어떠하며, 환자 치료에 있어 장∙단점은 무엇인가?
생물학적 제제 중에서는 가장 많이 처방되는 치료제다. 아무래도 TNF-a 억제제가 스테로이드, 면역조절제 대비 관해 효과를 개선한 첫 생물학적 치료제기도 하고, 오랜 기간 크론병에서 처방되어 온 만큼 진료 현장에서 안전성과 효과가 입증되었기 때문이다. 

TNF-a 억제제가 크론병 치료 환경을 크게 개선했다는 평가도 있지만 일부 한계도 존재한다. 전신 면역에 작용하는 약물 기전이 감염 위험을 높일 수 있으며, 내성 발현에 따른 약효 소실 위험이 있어 환자에게 치료 부담으로 작용할 수도 있다. 

Q. TNF-a 억제제의 부작용과 약효 소실에 대한 우려가 큰 것으로 알고 있다. 처방 경험에 비추어 봤을 때 감염, 내성 등은 얼마나 흔하게 발생하나?
TNF-a 억제제의 부작용으로 알려진 감염은 단순히 감기에 더 걸리거나 하는 문제가 아니다. 폐렴, 결핵과 같은 중증 감염 부작용을 의미한다. 빈도가 높지는 않지만 입원이 필요할 정도의 심각한 감염이 100명을 1년 추적했을 때 1명 정도에서 발생할 수 있다. 

실제 TNF-a 억제제를 사용한 고령의 환자에서 폐렴으로 입원 치료가 필요했던 경험이 있다. 대구경북지역에서 시행한 연구에 따르면 총 376명의 TNF-a 사용한 염증성 장질환 환자에서 추적 기간 동안 16명에서(4.2%) 활동성 결핵이 발생하였다. 따라서 TNF-a 억제제의 기전으로 인한 면역 저하와 감염 발생에 대한 환자들의 우려가 높은 편이다. 

또한 TNF-a 억제제 치료를 받는 환자 10명 중 4명 정도는 효과를 보이지 않으며, 효과가 나타난 환자에서도 시간이 흐름에 따라 점차 약효가 소실되는 것으로 나타나 장기 치료에 한계가 있다. 실제 임상에서도 1년에 약 4명 중 1명에서 내성 발생을 경험하고 있고 이 경우 용량을 증량하거나 다른 약제로 스위치 하고 있다. 
 

Q. 최근 크론병 환자에서 스텔라라와 TNF-a 억제제인 아달리무맙 약제간의 직접 비교 연구인 SEAVUE 연구가 발표됐는데, 그 의미는 무엇인가?

SEAVUE 임상은 크론병에서 생물학적제제 간 효과를 직접 비교한 최초의 임상으로 지난 6월 THE LANCET지에 게재되었는데, 이는 근거에 기반하여 치료제를 처방하는 전문의와 치료제의 효과와 안전성을 예민하게 따져볼 수밖에 없는 환자 모두에게 큰 의미가 있을 것으로 보인다. 

해당 임상을 통해 스텔라라가 TNF-a 억제제와 유사한 관해 효과와 초기 치료 효과를 확인해, 스텔라라가 TNF-a 억제제에 필적할 만한 관해 효과에 개선된 안전성을 가진 옵션으로 자리할 것으로 기대되고 있다. 

Q. 크론병에서 빠른 증상 관해 효과가 중요한 이유는 무엇인가?

크론병의 가장 특징적인 증상은 복통과 설사로 삶의 질에 큰 영향을 미치는 증상들이다. 따라서 빠른 증상 개선은 단기 치료 목표로서 중요한 부분 중 하나이다. 그간 빠른 치료 효과는 TNF-a 억제제의 강점으로 꼽혀왔으나, 이번 임상에서 스텔라라 역시 투약 후 2주 만에 20% 이상의 환자들이 임상적 관해에 도달하면서 스텔라라로도 초기 치료 효과를 누릴 수 있는 것을 한 번 더 입증했다.

Q. SEAVUE 임상에 따르면 스텔라라로 투여군의 관해 유지 비율이 TNF-a 억제제와 유사했다. 해당 데이터에 대한 설명을 부탁드린다.
생물학적제제 치료 경험이 없는(Bio-naïve) 크론병 환자를 대상으로 치료 52주차에 임상적 관해 환자 비율을 살펴본 결과, 스텔라라군에서 65%, 아달리무맙군에서 61%로 유사하게 나타났다. 

실제 내시경을 통해서도 장내 염증이 개선된 것도 확인했다. 내시경적 관해 평가에서 스텔라라군에서 29%, 아달리무맙군에서 31%로 유의한 차이가 없었다.

치료 52주차에 내시경 반응을 보인 환자 비율은 스텔라라군에서 42%로, 아달리무맙군(31%) 대비 더 높았으며, 베이스라인 대비 크론병 내시경 중증도 점수가 25% 이상 감소한 환자의 비율도 스텔라라군에서 51%로, 아달리무맙군(42%) 대비 높았다.
 

Q. 스텔라라로 관해를 유지한 환자 대부분이 스테로이드와 같은 병용약물을 사용하지 않은 것으로 나타났는데, 병용약물 사용 빈도 감소가 중요한 이유는 무엇인가?
증상이 심할 경우 신속하게 증상 완화를 위해 스테로이드를 병용하기도 한다. 그러나, 스테로이드에 대한 부작용이 널리 알려져 있듯 이를 장기간 사용하면 부차적인 부작용 위험이 높아질 수 있다. 안정적인 장기 치료를 위해서는 스테로이드와 같은 병용약물 사용 빈도를 줄이면서 관해를 유지할 수 있는 지를 따져보는 것이 중요하다.

SEAVUE 임상에 따르면 치료 52주차에 스텔라라로 임상적 관해를 유지한 환자 중 94%는 스테로이드를 병용하지 않은 것으로 나타났다. 특히 베이스라인에서 스테로이드를 투여하고 있던 환자의 치료 52주차 평균 프레드니손(스테로이드제) 등가 용량은 스텔라라군에서 아달리무맙군의 절반 수준에 그쳐 스텔라라만으로도 관해를 유지할 수 있는 것을 확인했다.

Q. 스텔라라는 TNF-a 억제제와 대비하여 내성 발생 위험은 어떠 한가?
스텔라라는 크론병 환자 대상 5년 장기 임상(IM-UNITI)에서 스텔라라 투여군 중 5년 간 1회 이상 항약물항체 양성을 보인 환자 비율이 약 5.8%에 그쳐 낮은 내성 발생을 입증한 바 있다.

내성 발생에 대한 TNF-a 억제제와의 직접 비교 데이터는 없으나, 임상 현장에서 TNF-a 억제제 사용 시 10명 중 6명 정도가 치료에 반응을 보이는 것으로 체감된다.

Q. 스텔라라는 TNF-a 억제제 대비 어떠한 점에서 환자의 치료 부담을 덜어주나?
TNF-a 억제제는 치료별로 차이가 있지만 투약 간격이 2주~8주로 비교적 짧으며 정맥주사가 필요한 치료제도 있어 병원 체류 시간이 긴 편이다. 

반면 스텔라라는 초회 정맥투여를 제외하면 8~12주 간격의 피하주사로 유지가 가능하다. 사실상 첫 1회 유도요법 이후에는 연 4회 정도의 병원 방문으로 관해 상태를 유지할 수 있어 투약 편의성이 크게 개선됐다고 할 수 있다.  

Q. 크론병의 치료 환경 개선을 위해 바라는 바가 있다면?
한국 크론병의 특징은 항문 누공이다. 

항문 누공은 치료가 쉽지 않고 적절한 치료가 없을 시 항문 협착 등 심각한 후유증이 동반되어 환자 삶의 질에도 막대한 영향을 미친다. 하지만 현재로서는 TNF-a 억제제인 인플릭시맙 외에는 획기적인 치료제가 부족하다. 향후 이에 대한 약제 개발 및 연구가 절실히 요구된다.