04/2008

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	처방조제정보 출산관련 약물요법   허 영 설<서울 아산병원 약제부> 덕성여자대학교 제약학과 졸업 이화여자대학교 임상보건대학원 임상약학 석사 現 서울아산병원 약제팀 출산관련 약물요법 정상적인 출산과 분만 동안의 약물요법과 태아와 신생아에 미치는 영향을 알아보고자 한다. 보통의 분만 시 약물요법은 기본적으로 자궁경부의 숙화와 분만유도를 위한 oxytocin과 prostaglandins, 통증완화를 위한 마약성 진통제에 바탕을 두고 있다. 이외 분만 시 합병증 치료를 위한 약물요법에는 산모의 감염과 신생아 질환 예방을 위한 항균제, 태아 폐성숙을 위한 corticosteroids, 임신 자간전증 치료를 위한 항고혈압제, 경련발작을 위한 항경련제, 양막조기파열 후 임신유지와 신생아 예후를 위한 항균제, 조기분만 예방을 위한 자궁이완제, 분만 후 출혈을 위한 약물 등이 있다. 분만 시 약물요법은 모체의 상태가 약물투여의 우선적인 초점이 되지만, 또한 태아가 항상 노출되므로 태아에게도 초점을 맞춰야 하며 분만 이후의 독성위험도 감안해야 한다. 분만 시 치료의 태아와 신생아에 대한 영향은 대개는 양호하지만 산모와 태아, 신생아의 심각한 유병률과 사망률은 여전히 위험으로 존재한다. 자궁숙화와 분만유도 분만유도는 자궁을 인위적으로 자극하여 자연적인 분만 시작 이전에 규칙적인, 또는 리드미컬한 수축을 일으키는 것이다. 분만유도는 임신유지가 모체나 태아의 건강을 위협할 때 시도된다. 주로 oxytocin과 prostaglandins이 분만유도에 쓰인다. Oxytocin은 내인성 자궁수축물질로 외부에서 투여 시 인위적인 분만유도 증강에 사용된다. Oxytocin은 자궁수축의 빈도, 강도와 시간을 증가시킨다. Oxytocin의 자궁에 대한 효과는 임신기간 동안 증가되는데 20주에 시작하여 34주부터 출산때까지 최고치에 이른다. 이것은 oxytocin 수용체 수의 증가로 인한 자궁의 민감성이 증가되기 때문이다. 자궁수축제 Oxytocin → 상품명 옥시톤 5IU/amp → 효능 자궁수축유발, 촉진, 분만 후 출혈 → 용법 ·점적정맥주사 시 1회 5~10IU를 5% 포도당 용액에 희석하여 1~2milliunit/min 속도로 점적주입 이때 최대 투여속도는 20milliunit/min ·피하, 근육주사 시 1회 0.25~0.5IU부터 시작하여 필요 시 30~60분 간격으로 반복 투여 → 부작용 쇼크, 자궁의 과도한 진통, 자궁파열, 부정맥, 구역, 구토, 복통, 과민반응, 수분중독, 태아가사 등 → 금기 분만유도, 진통미약의 치료목적으로 prostaglandins 제제를 투여중인 환자, 자궁의 과도한 진통, 자궁절박파열 또는 태아 가사상태의 환자, 상위태반 조기박리상태의 환자, 자궁패혈증, 임신중독증, 다태임부 등 → 주의 ·원칙적으로 점적정맥주사로 투여하며 정맥 내 일시(bolus) 주사하지 않는다. ·표준희석농도 10~40IU/ml ·Prostaglandins 제제와의 병용은 두 약물의 상승효과로 지나친 진통을 일으킬 수 있으므로 병용투여하지 않는다. 또한 두 약물을 전후로 투여하는 경우 분만감시를 충분히 하여 신중히 투여한다. ·혈압강하제 병용투여 시 혈압강하효과가 증가할 수 있으므로 주의 깊게 모니터링한다. Dinoprostone → 상품명 프로페스 질서방정 10mg → 효능 임신말기의 진통유발 촉진 → 용법 1개의 질서방정을 질의 후부원개에 삽입. 만약 8~12시간 이내에 숙화상태에 이르기 불충분하면 질서방정을 제거한 후 또 다른 1개의 질서방정을 투여. 이것도 12시간 이내에 제거되어져야 하며 유도분만의 목적으로 더 이상은 투여하지 않는다. → 부작용 자궁과다수축, 구역, 구토, 두통 → 금기 제왕절개, 자궁대수술의 기왕력자, 양막조기파열환자, 분만개시, 막 파열 등 → 주의 냉동보관 통증관리 Systemic 진통제로 마약성 agonist, 또는 agonist-antagonist가 주로 사용된다. Narcotic agonist로 주로 사용되는 약물은 meperidine, fentanyl, morphine이다. Meperidine(페치딘 주)의 상용량은 25~50mg을 1~2시간마다 투여(작용발현시간 5분) 또는 50~100mg을 2~4시간마다 근육주사(작용발현시간 30~45분)한다. 또는 fentanyl(펜타닐 주) 50~100㎍을 1시간마다(작용발현시간 1분), morphine sulfate(황산모르핀 주) 2~5mg을 4시간마다(작용발현시간 5분) 또는 10mg을 4시간마다 근육주사(작용발현시간 30~40분)한다. 모든 마약성 진통제는 태반을 통과하며 용량관련 신생아의 호흡부전, neurobehavioral 부전을 일으키므로 신생아의 소실 반감기는 중요하다. 각 약물의 반감기는 meperidine이 13~22.4시간, meperidine 대사체인 normeperidine이 63시간, fentanyl이 5.3시간, morphine이 7.1시간이다. 분만 직전의 마약성 진통제 사용에 따른 용량 관련 신생아 호흡부전은 잘 알려져 있으며 meperidine의 독성 또한 시간의존성이므로 근육주사 또는 정맥주사 후 분만이 60분 이상 지연될 때 그 독성은 증가된다. 수 일간 지속되는 신생아 neurobehavioral 부전은 태아에서의 meperidine과 normeperidine의 축적 때문이다. 분만 시 통증에 쓰는 narcotic agonist-antagonist로는 butophanol과 nalbuphine이 있다. Butophanol(부토판 주) 1~2mg을 4시간마다 정맥주사 또는 근육주사한다. 또는 nalbuphine(날페인 주) 10mg을 3시간마다 정맥주사 또는 근육주사한다. 작용발현시간은 정맥주사 후 2~3분, 근육주사 후 15분이다. Narcotic agonist보다 진통효과가 뛰어나지는 않지만 오심, 구토가 적고 신생아 호흡부전 정도가 낮다. Butophanol은 혈압을 증가시킬 수 있으므로 고혈압이나 자간전증에는 금기이다. 비효과적인 진통제와 신생아 독성 때문에 대부분의 분만 시 산모는 regional 통증관리로 치료한다. 경막외, 척추, 경막외-척추 투여 3가지 형태가 있다. 약물은 국소마취제로 bupivacaine(마케인 주, 푸카인 주), levobupivacaine(염산레보부피바카인 주), ropivacaine(나로핀 주) 등이 있고 단독으로 또는 마약성 진통제와 함께 사용된다. 부작용으로는 저혈압, 발열, 두통, 일시적 통증, 일시적 태아 심박감소, 가려움증, 불충분한 진통효과 등이 있다. 저혈압 발생을 완전히 예방하지는 않지만 당이 포함되지 않은 등장액 500~1000ml 정맥주사로 줄일 수 있고 금기사항으로는 산모의 저혈압, 혈액응고 이상, 12시간 이내의 저분자량 헤파린 1일 1회 요법 투여 시, 치료되지 않은 산모의 균혈증, 주사부위의 피부감염 등이 있다. 국소마취로 통증관리를 하기도 하는데 사용약물로는 lidocaine(리도카인 주, 1~2%), cholroprocaine(염산클로로프로카인 주, 1~3%)으로 회음부측절개술과 파열의 복구전에 회음부와 질부위에 국소침윤시킨다. 작용시간은 약 20~40분으로 일시적인 진통효과를 나타낸다. 부작용으로는 발작, 저혈압, 부정맥, 혈종, 감염, 태아의 서맥 등이 있다. 분만 시 항균요법 항균제는 분만 시에 모체의 감염을 예방, 치료하고 신생아 질환을 예방하기 위해 투여한다. 단기간 항균요법이 산욕기에 신생아의 group B streptococci(GBS)와 같은 감염과 분만과정 중의 bacterial endocarditis와 분만 직후 endometritis 등을 예방하고 융모양막염 등을 치료하기 위해 투여된다. 약물선택에는 잠정적인 병인, 내성균, 태아의 약물노출에 대한 위험, 모체 개인의 위험도 등을 고려해야 한다. 또한 적절한 약물요법 선택은 항균제의 anaphylatic 또는 allergy 이력을 고려해야 하며 적절한 약물용량 선택에는 임신부의 생리학적 변화와 임신 시의 변화된 약동학을 이해해야 한다. 보통 여성의 정상 자궁경관과 질 균상은 나이와 호르몬 상태에 따라 변한다. 보통 여성의 생식기 균상에는 bacteria, fungi가 있다. 임신 중 대부분 감염은 하부 생식기 균상의 감염(ascending contamination)이다. G(+) 호기성균(group A, B, D streptococci, Streptococcus vridans, enterococci, Staphylococcus aureus), G(-) 호기성균(E coli, Klebsiella species, Proteus miriabilis, enterobacter, Morganella morganii, Gardnerella vaginalis), G(+) 혐기성균(Peptostreptococcus species, Clostridium perfringens), G(-) 혐기성균(Bacteroides fragilis, Prevotella species, Fusobacterium species), Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mobiluncus species 등이 대부분이다. 분만 전 모체에 투여 시 모든 항균제는 태반을 통과하고 태아의 순환에 어느 정도는 들어간다, 약물의 통과는 재태기간이 길수록, 단백결합이 적은 약물일수록 더 크다. 금기인 항균제는 상대적으로 적으며 많은 항균제들이 비교적 안전하며 위험이 적다. 임신 시 사용되는 항균제로는 penicillins, cephalosporins, vancomycin, clindamycin, erythromycin 등이 있다. 표준용량의 aminoglycosides 단기요법도 사용되며 이때 모체의 최고 혈중농도는 태아독성을 우려하여 치료농도를 넘어서는 안된다. 몇몇 항균제는 금기 또는 주의해서 사용해야 한다. Tetracyclines의 경우, 임신 2, 3기에는 태아의 치아와 뼈에 대한 부작용과 모체의 간독성 위험으로 금기이다. 임신 중 fluoroquinones은 미성숙 동물의 관절증이 보고되고 있다. Sulfonamides는 출생이 가까운 시기에 투여할 때 신생아의 황달과 용혈성 빈혈 발생위험이 있으므로 피해야 한다. Streptomycin과 kanamycin의 용량 관련 독성으로 모체와 신생아의 뇌신경과 신손상이 보고되므로 임신 중 사용을 피해야 한다. 임신 중 모체는 생리학적으로 큰 변화가 있는데 특히 신기능의 변화를 들 수 있다. 심박출량의 증가, 신혈류의 증가, 사구체 여과 속도의 증가로 인한 모체의 혈류량 증가로 약물의 청소율이 증가된다. 그 외 약물의 분포용적 증가, 간대사의 증가, 태아로의 약물이행 등으로 임신 후기와 출산 직후에는 비임신 여성에 비해 약물농도는 10~50% 정도 낮다. 신배설 약물의 경우, 짧은 반감기와 낮은 최고혈장농도를 나타낸다. Penicillins, cephalosporins, amynoglycosides, erythromycin은 낮은 약물농도를 나타낸다. 그러나 대부분의 이런 약동학적 효과는 연구되지 않았고 임신 시에 낮아진 약물농도가 미치는 임상적 중요성도 불분명하다. Group B streptococci(GBS) 예방 GBS 감염은 신생아 감염과 신생아 패혈증의 주요인으로 모체의 자궁감염과 패혈증이 중요한 그 원인이다. 분만 중 예방으로 narrow-spectrum 항균제인 penicillin G 500만 units를 정맥주사 후 250만 units를 4시간마다 분만 때까지 투여한다. 또는 ampicillin 2g을 정맥주사 후 1g을 4시간마다 분만 때까지 투여한다. 그러나 ampcillin은 신생아에서 내성균 E-coli 발생을 증가시킬 수 있다. Penicillin allergy나 anaphylaxis인 경우에는 clindamycin 900mg을 8시간마다 정맥주사하거나 erythromycin 500mg을 6시간마다 정맥주사로 분만 때까지 투여한다. 만약 GBS가 clindamycin이나 erythromycin에 내성일 경우, 또는 감수성이 불분명할 때는 vancomycin 1g을 12시간마다 분만 때까지 투여한다. 분만 직후 자궁내막염의 예방 자궁내막염은 자궁내막 또는 탈락막의 감염으로 분만 후 발열의 대부분의 원인이 된다. Cefazolin 1~2g 정맥주사가 선택적이며 ampicillin 1~2g 정맥주사를 대신 쓸 수 있다. Cefazolin은 긴 반감기와 낮은 allergic, anaphylactic 위험 때문에 선호된다. Cephalosporin이나 penicillin의 allergy나 anaphylaxis 위험이 있을 경우에는 clindamycin 900mg에 gentamycin 1.5mg/kg를 정맥주사할 수 있다. 융모양막염의 치료 융모양막염은 분만 동안 또는 즉시(24시간 이내) 양수와 그 주위 양막의 감염이다. 융모양막염은 모체의 균혈증, 제왕절개 후 감염, 신생아 패혈증, 폐렴, 척수염, 조산합병증과 관련이 있으며 대부분 정상 질 균총으로부터 ascending 감염으로 일어난다. 항균요법은 융묘양막염과 관련된 균과 GBS, E-coli 제균에 목표를 둔다. Ampicillin 2g을 6시간마다 정맥주사에 gentamycin 1.5mg/kg 8시간마다 정맥주사 또는 각 기관의 지침에 따라 투여한다. 제왕절개 후 추가적인 혐기성균을 제균하기 위해서는 clindamycin 900mg을 8시간마다 정맥주사하거나 metronidazole 500mg를 8시간마다 정맥주사한다. Penicillin alllergy인 경우에는 vancomycin 1g을 12시간마다 정맥주사 또는 각 기관의 지침에 따라 투여한다. 치료기간은 최소 24~48시간 동안 발열이 없고 증상이 없어질 때까지 투여한다. 만약 항균제 투여 24시간 이후에도 발열이 있으면 clindamycin 또는 metronidazole을 추가할 수 있다. 양막조기파열 양막조기파열은 분만 시 직전에 양막의 파열로 예방적 항균요법이 모체와 태아의 감염과 유병률을 감소시키고 파열과 분만까지의 시간을 늘이는데 사용된다. 항균요법은 처음에는 비경구투여 후 경구투여한다. 사용되는 요법으로는 복합요법으로 ampicillin 2g을 6시간마다 정맥주사로 48시간 동안 투여 후 amoxicillin 250mg을 8시간마다 경구로 5일간 투여한다. 이와 함께 erythromycin 250mg을 6시간마다 정맥주사로 48시간 투여 후 erythromycin 장용정 250mg을 8시간마다 경구로 5일간 투여한다. 그 외 cefazolin 2g을 8시간마다 정맥주사와 erythromycin 250mg 6시간마다 정맥주사로 48시간 동안 투여 후 cephalexin 500mg 6시간마다 경구투여와 erythromycin 250mg 6시간마다 경구투여로 5일간 투여하기도 한다. 태아 폐성숙을 위한 치료 조산의 위험이 있는 경우, 출생 시 태아의 폐 미성숙을 예방하기 위해 corticosteroid를 투여한다. Betamethasone 6mg 24시간마다 근육주사로 2회 투여가 선택적 요법이다. 또는 dexamethasone 6mg을 12시간마다 근육주사로 4회 투여하기도 한다. 이 두 약물의 작용은 거의 비슷하여 둘 다 mineralocorticoid 작용이 적고 단기간 요법으로는 면역억제효과가 적다. Corticosteroids는 폐포로의 surfactant의 합성과 분비를 촉진시킨다. 모든 corticosteroids가 이런 작용을 하지만 betamethasone이나 dexamethasone을 사용하는 이유는 태반에는 11β-ol-dehydrogenase 효소가 풍부해 대부분의 corticosteroids를 불활성 대사체로 바뀌게 하기 때문이다. 예를 들면 태반에서 hydrocortisone은 비활성체 cortisol로 85%까지 변화시키나 betamethasone이나 dexamethasone은 50% 정도만 변화시킨다. Dexamethasone은 호흡부전증후군, 출혈, 태아 또는 신생아 감염 등의 위험이 있다. 조산 예방 자궁근의 수축을 저해하는 자궁이완제로 사용되는 약물로는 β-sympathomimetics, magnesium sulfate, 칼슘채널저해제, NSAIDS, ritodrine, nitroglycerin 등이 있다. 그러나 이들 약물 중 어떤 것도 크게 효과적이지는 않으며 어떤 것도 선택적인 약물이 아니다. 자궁이완을 위한 magnesium sulfate 용량은 4~6g을 20분간 이상 정맥주사 후 2~3g/hr을 연속주입한다. 중증성 근무력증과 신부전의 경우 금기이다. 모체에 대한 부작용으로는 열감, 졸음, 근무력, 두통, 졸음, 복시, 구갈, 어눌한 말투 등이 있다. 태아, 신생아 독성으로는 기면, 호흡부전 등이 있고 장기간 사용(1주 이상) 시 태아의 뼈 demineralization으로 선천성 구루병 발생 위험이 있다. 칼슘채널저해제로 nifedipine(아달라트 캅셀, 정), nicardipine(페르디핀 캅셀, 정) 등이 자궁이완제로 사용된다. Nifedipine의 상용량은 10~20mg을 4~6시간마다 경구투여한다. 부작용으로는 조홍, 두통, 어지러움, 오심 등이 있으며 신생아에게서 부작용은 보이지 않는다. 심질환과 저혈압의 경우 금기이다. 자궁이완제로 사용되는 NSAIDS로는 indomethacin, ketorolac, sulindac 등이 있다. Ketorolac(타라신 주, 케토라신 주)은 분만 시 금기약물이나 48시간 이내의 NSAIDS 사용은 대부분의 경우 태아독성의 위험은 없다고 보여진다. 심각한 신질환과 간질환, 위궤양, 혈액응고이상, 혈소판감소증, NSAIDS 관련 천식 등의 경우에는 금기이다. Ketorolac의 용량은 60mg을 근육주사 후 30mg을 6시간마다 근육주사한다. Sulindac(크리돌 정)은 12시간마다 200mg을 경구투여한다. 부작용으로는 오심, heart burn 등과 같은 소화기계 부작용이 있다. 태아독성으로는 동맥관 수축과 가역적 신부전과 이로 인한 양수과소증이 있고 신생아 독성으로는 폐성 고혈압, 출혈, 고빌리루빈혈증, 괴사성 장염 등이 있으나 48시간 이내로 사용제한 시 태아, 신생아 독성의 위험은 크게 줄일 수 있다. 이외 ritodrine이 조산방지 및 예방으로 사용된다. Ritodrine → 상품명 유토파주, 염산리토드린 주, 유토파 캅셀 → 용법 ·50mg을 5% 포도당 500ml에 희석 후 초기량 0.1mg/min부터 매 10분마다 0.05mg/min씩 증량, 자궁수축 정지 후에도 12~48시간 계속 주입 ·10mg을 근육주사, 효과가 없으면 1시간 내에 다시 10mg을 근육주사. 매 4~6시간마다 10~20mg 12~48시간 계속 주사 가능 ·경구의 경우 정맥투여요법 종료 30분 전 40mg 투여. 유지요법 첫 24시간 동안 8시간마다 40mg 투여. 이후 80~120mg/day 분복 → 부작용 심계항진, 빈맥, 안면홍조, 발열, 진전, 구토 → 금기 자궁출혈 및 분만 전 출혈, 자간 및 자간전증, 융모양막염, 상위태반조기박리, 중증의 갑상선기능항진증, 중증의 고혈압, 증증의 당뇨 등 → 주의 임신 24주 미만 시 투여에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다. 분만 후 출혈 분만 후 출혈은 산모 사망의 중요한 요인으로 자궁이완, 산과적 외상 후 질과 자궁경부의 파열이 주된 원인이다. 분만 후 출혈의 처치는 예방, 빠른 인식, 빠른 치료이다. 예방으로는 분만 후 즉시 oxytocin을 투여하여 자궁의 수축과 혈관수축을 증가시켜 자궁이완을 예방하는 것이다. Oxytocin 10~20units 근육주사 또는 500~1000ml의 전해질 함유 수액에 혼합하여 투여하고 20milliuints/min을 자궁이 수축하여 이완에 의한 분만 후 출혈위험이 없어질 때까지 연속주입한다. 이외 ergot alkaloids인 methylergometrin이 사용되며 자궁평활근에 직접 선택적으로 작용하여 수축, 분만 후의 출혈량을 감소시킨다. Methylergometrin → 상품명 유니덜진 정 12mg, 에르빈 주 0.2mg/amp → 효능 자궁수축 지혈제 → 용법 ·경구 1회 125-250mg을 1일 2~4회, 2~7일간 투여 ·주사 1회 0.1~0.2mg을 피하 또는 근육주사, 필요 시 6시간 간격으로 근주. 심한 출혈 시 2~4시간 마다 반복 근육주사. 응급 시 정맥주사도 가능 → 부작용 위장장애, 혈압상승, 빈맥, 두통, 졸음, 현기, 이명 등 → 금기 임신중독증, 맥각 알칼로이드 과민증, 고혈압, 발작 등 Sulprostone → 상품명 나라돌 주 → 효능 치료목적의 유산유도 및 태아의 자궁 내 사망 시 분만유도, 출산 후 이완성 자궁출혈 → 용법 이완성 산후출혈의 치료-500㎍을 250ml 생리식염수에 용해하여 정맥 내로 점적주사. 120~30분 내에 이 약 500㎍을 4~16㎍/min으로 투여한다. 만약 출혈이 중단되지 않거나 현저히 감소되지 않는다면 최대 33㎍/min까지 증가한다. → 부작용 구역, 구토, 위경련, 설사, 어지러움, 졸림, 기관지 수축, 서맥, 발열 등 → 주의 ·태아에 손상이 가능하므로 임신 종결되어야 한다. ·근육주사 하지 않는다. 일시(bolus) 주사 하지 않는다. ·희석한 용액은 안정성에 한계가 있으므로 반드시 냉장보관하고 개봉 후 12시간 이내에 사용한다.

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