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	동일효능 약물비교 항혈소판제   노영미 <분당서울대병원 약제부> 고려대 생명환경과학대학 졸업 숙명여대 약학과 졸업 現 분당서울대병원 약제부 항혈소판제 약리 기전 혈소판을 저해하여, 혈전을 억제하는 항혈소판제의 작용기전은 크게 4종류로 구분할 수 있다. 첫째, cyclooxygenase(COX)를 저해하는 기전, 둘째, cyclic adenosine monophosphate(cAMP)를 증가시키는 기전, 셋째, adenosine diphosphate recepter(ADP R)를 저해하는 기전, 넷째, glycoprotein Ⅱb-Ⅲa(GPⅡb-Ⅲa)를 저해하는 기전이다. COX를 억제하는 약물로는 대표적으로 aspirin이 있으며, 혈소판의 COX를 비가역적으로 억제하여 강력한 혈소판 촉진물질인 thromboxaneA2(TXA2)의 생성을 억제한다. cAMP를 증가시키는 약물로는 phosphodiesterase(PDE)를 억제하여 cAMP를 증가시키는 dipyridamole, pentoxifylline, cilostazol 등과 adenylate cyclase(AC)를 촉진하여 cAMP를 증가시키는 limaprost, beraprost 등이 있다. ADP R 저해제로는 thienopyridine류인 ticlopidine, clopidogrel이 있으며, GPⅡb-Ⅲa 저해약물로는 GPⅡb-Ⅲa의 monoclonal antibody인 abciximab, eptifibatide, tirofiban이 있다. 이외에 triflusal은 aspirin 유사체로 COX를 억제하면서 PDE도 억제한다. Sarpogrelate는 혈소판의 촉진물질 serotonin 5-HT2의 recepter를 저해하여 혈전생성을 억제하여 주로 폐쇄성 동맥질환에 쓰인다. 약물학적 효과 항혈소판제는 혈소판의 기능을 억제하여, 혈전으로 인해서 생기는 여러가지 질병들을 예방하고 치료하는데 쓰인다. 주로 transient ischemia attack(TIA, 일과성허혈발작), stroke(뇌졸중), angina(협심증), myocardial infarction(MI, 심근 경색)등에 쓰이며, coronary artery bypass graft(CABG, 심장동맥우회로술) 혹은 percutaneous coronary intervention(PCI, 경피경심장동맥확장술)같은 수술요법이나 arteriosclerosis(동맥경화증), intermittent claudication(간헐적 파행) 등의 치료에도 사용된다. Aspirin은 비가역적으로 COX를 acetylation화 하여 TXA2의 생성을 억제함으로써 MI, angina, CABG 등 심혈관, 뇌혈관의 질환에 주로 쓰인다. Dipyridamole은 심혈관, 뇌혈관, 말초혈관 질환에 모두 쓰이는 편이며, 단독 혹은 aspirin과 복합제제로 쓰인다. Pentoxifylline과 cilostazol은 간헐성 파행 등 말초혈관의 질병에 많이 쓰이는데, 이들은 혈소판을 저해하는 효과 외에 혈액의 점도를 감소시켜서 혈액흐름에도 좋은 효과를 가진다. Ticlopidine은 뇌혈관 질병에 주로 쓰이고, clopidogrel은 뇌혈관 질병과 PCI에 널리 쓰인다. Abciximab, eptifibatide, tirofiban은 주로 acute coronary syndrome(ACS)와 PCI에 정맥주사 제제로 쓰인다. 항혈소판 제제들은 정맥의 혈전방지나 치료에는 드물게 쓰인다.   약동학적 특성 Aspirin은 75~300mg의 상용량으로 위장관에서 쉽게 흡수되어, 활성형인 salicylic acid가 복용 30~40분 후 최고농도에 도달한다. 1시간 정도 후에 항혈소판 작용을 나타내며, aspirin의 생체 이용률은 40~50%이다. 단백결합률의 면에서는 대부분의 약물들이 높은 결합률을 보이는데, aspirin의 단백결합률은 75~90%이다. 대사는 주로 간에서 이루어지며, 신장을 통해서 배설이 되므로 신장애를 가진 환자의 경우 용량 조절이 필요하다. 반감기는 활성체의 경우 6시간을 보인다. Triflusal은 300~900mg의 상용량으로 99%의 높은 단백결합률을 보이며, 주로 간에서 대사되어 60% 이상이 신장으로 배설된다. Triflusal의 소실 반감기는 0.5시간이다. Cilostazol은 100mg 하루 두번 복용한다. 95~98%의 높은 단백결합률을 보이며, 간에서 대사(cytochrome P 450 관련)된다. 11~13시간의 반감기를 보이며, 신장과 대변을 통해서 배설된다. Dipyridamole은 75~ 100mg의 상용량으로 90% 이상의 단백결합률을 보이고, 간에서 대사되어 대변으로 배설된다. Dipyridamole의 반감기는 10~12시간이며, 모유로 이행되므로 수유부의 경우 주의를 기울여야 한다. Clopidogrel(상용량; 75~300mg)과 ticlopidine(상용량; 250mg, 하루 두 번 복용)은 모두 98%의 높은 단백 결합률을 가진다. 이들 thienopyridine류들은 in vitro에서는 활성을 보이지 않으며, 간에서 대사를 거쳐 생성된 활성 대사체가 약리작용을 하므로 항혈소판 작용을 나타내는 데에는 다른 약물보다 시간이 지연된다. Clopidogrel과 ticlopidine 모두 간에서 대사되며, 신장과 대변을 통해서 배설된다. Clopidogel은 8시간, ticlopidine은 4~5일 정도의 반감기를 가진다. Abciximab(Reopro)은 12~24시간의 반감기를 가지며 혈소판 기능이 정상화 되는 데에 48시간 이상이 걸린다. Eptifibatide(Integrilin)와 tirofiban(Aggrastat) 은 4~8시간의 반감기를 가지며, eptifibatide의 경우 25%의 단백 결합률을 보인다. GPⅡb-Ⅲa 저해제들은 거의 신장으로 배설되므로 신장애를 가진 환자의 경우 50% 정도의 용량 조절이 필요하다. 부작용 혈소판의 작용을 억제하는 약물들이므로 공통적으로 출혈에 관련되는 부작용이 대표적이다. 또한 소화불량, 오심, 구토 등 위장관 내 부작용들과, 어지러움, 두통, 저혈압이 공통적으로 나타날 수 있다. Aspirin은 심한 위궤양을 일으킬 수 있으며, 특징적인 부작용으로는 Reye'증후군이 있다. Cilostazol에서는 심계항진, 두통, 기침, 비염 등이 흔하다. Ticlopidine에서는 재생불량성 빈혈, 호중구백혈구감소증(2.4%), 혈전성 혈소판감소성 자반증 등 혈액학적 부작용들이 가능한데, 생명을 위협할 정도로 위험하기 때문에 혈액학적으로 모니터링하면서 약물을 쓰도록 하며, benefit/risk ratio를 고려하여 사용여부를 결정한다. 이 때문에 ticlopidine보다는 clopidogel이 더 안전하다고 판단되고 더 많은 경우에 쓰이고 있다. Clopidogrel의 출혈성 부작용은 aspirin에서의 빈도와 비슷하지만, 혈소판감소증은 aspirin의 경우보다 흔하다. 금기와 주의 출혈을 일으킬 수 있는 약물들이므로, 지혈이상이나 출혈의 위험이 있는 경우에 약물사용은 주의해야 하며, 각 약물에서 과민반응을 보일 경우 금기된다. Aspirin의 경우 Reye증후군의 위험이 있으므로 수두나 독감증상이 있는 아이들에게는 금기이며 pregnancy category D로 임부의 경우 주의해야 한다. Ticlopidine, abciximab의 경우 중성구감소증이나 혈소판감소증의 경우 금기이다. 항혈소판제제들은 다른 항혈전제와 같이 사용될 경우나 Ginseng, ginger, ginkgo 등이나 비타민 E의 병용 시에 출혈의 위험이 크기 때문에 병용하여 사용할 경우 주의를 해야한다. Clopidogrel는 pregnancy category B로 aspirin보다 임부에게 더 안전하게 복용될 수 있다. 수술 전 중지 요법 항혈소판 제제들은 수술 시 지혈을 더디게 하여 출혈 발생위험을 높일 수 있으므로, 일반적으로 수술 수일 전에 복용을 중단하게 된다. Aspirin, clopidogrel, ticlopidine처럼 비가역적으로 혈소판을 억제하는 제제들은 수술 7~10일 전에 중단하도록 권장한다. 가역적으로 혈소판을 억제하는 약물들은 반감기에 따라서 수술 전 중단 시기가 결정된다. 짧은 반감기를 가질수록 수술 전 권장 중단 시기는 짧아진다. Limaprost, beraprost, sarpogrelate 등 반감기가 짧은 약물들은 수술 하루 전에 중단하기를 권장한다. ■ 참고문헌 1. Hematology. Williams. 2006. 7판. Mcgraw-Hill Medical 2. CCIS(www.Micromedex.com) 3. Drug information handbook 14판 4. Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2003. 3판

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