헬리코박터균 1차 제균치료 Clarithromycin 심혈관 부작용 주의

대한민국에서 소화성궤양은 흔한 질환이다. 흔히 과민성대장증후군이라고 불리는 과민성장질환은 만성적 복통 및 배변 장애(설사, 변비 등)를 수반하고 명확한 원인은 불분명하지만 장운동 장애, 내장 배열의 과민 반작용, 스트레스 증폭 등 복합적 요인이 작용하는것으로 알려져 있다. 반면 소화성궤양은 주로 위나 십이지장의 내시경 검사를 통해 병변을 확인할 수 있으며 헬리코박터 파일로리염증, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 남용 등이 주요 원인이 될 수 있다. 소화성궤양 유병에 영향을 미치는 요인들은 유병률을 증가시키는 요인과 감소시키는 요인으로 분류할 수 있는데 유병률을 낮추는 요인으로는 경제수준의 향상과 더불어 냉장고 보급증대, 위생습관의 향상으로 인한 헬리코박터균 감소, 위산분비억제제 계열의 약물 발전과 처방의 증가가 있으며, 유병률을 증가시키는 요인으로는 △노령 인구의 증가 △근골격계질환 증가로 인한 NSAIDs 사용증가 △심혈관 및 뇌혈관질환의 증가로 인한 아스피린 포함 항혈전제 사용의 증가 등이다. 서울대병원, 한림대병원에서 소화기질환 환자를 진료해온 손정식 교수<한양대병원 가정의학과>의 도움말을 통해 소화성궤양의 증상 및 진단과 치료 방법 등 에 대해 들어보았다. <편집자주>

Q. 소화성궤양은 어떤 질환인지요
궤양(ulcer)은 조직학적으로 위장관벽 조직의 결손이 점막 층을 넘어서서 점막하층 또는 그 이하까지 발생한 상태를 말하며, 결손이 점막층까지만 국한된 경우는 미란(erosion)으로 정의한다. 조직결손의 범위가 점막층 을 넘어선 경우는 궤양(ulcer)이라 한다. 이처럼 궤양은 위장관벽 전체를 관통하여 천공을 일으킬 수도 있다.
소화성궤양의 병인에는 공격인자와 방어인자의 균형이 중요한 개념으로 알려져 있다.
즉 공격인자가 증가하거나 방어인자가 약해지는 경우 소화성궤양이 발생할 수 있다. 하지만 대부분은 공격 인자가 궤양 발생에 있어 중요한 요소로 작용한다. 과거에는 “No acid, no ulcer”라는 문구처럼 위산이 공 격인자로서 거의 유일하게 생각되었으나, 최근에는 헬리코박터균(Helicobacter pylori) 감염과 아스피린을 포함한 비스테로이드성 진통소염제(non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)가 중요한 위험 인자로 인정되고 있다. 그 외에도 흡연, 음주, 스트레스 및 기타 위산이 많이 분비되는 병적 상태도 소화성궤 양의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다.

Q. 소화성궤양의 주요증상은 무엇이며 진단은 어떻게 이뤄지는지

환자들은 주로 상복부 쪽의 불쾌감과 통증, 속쓰림 등을 호소하는 경우가 많다. 전형적인 경우 소화성궤양은 식사에 의해서 증상이 악화되며 반대로 십이지장궤양은 공복 시에 증상이 악화되는 특징을 가진다. 하지만 증 상 자체가 질환에 특징적이지 않기 때문에 증상만으로 소화성궤양을 진단하는 것은 정확도가 매우 떨어진다. 실제로 속쓰림을 주소로 내원한 환자에게서 협심증, 심근경색, 위식도역류증, 췌장염, 종양 등 다른 기질적 질 환이 진단되거나 불안증, 신체화 장애 등 정신적 질환이 원인으로 진단되는 경우도 적지 않다. 또한 궤양이 이 러한 증상의 원인이라 하더라도 질환의 중증도와 증상이 비례하지 않는다. 
대한 Helicobacter 및 상부위장관 연구학회와 대한소화기학회에서 발표한 소화성궤양의 진단 가이드라인 에서는 다음과 같이 제시하였다.
(1) 소화성궤양은 다양한 상부 위장관 증상을 나타내며 임상적으로 의심되는 경우 상부위장관 내시경 검사 로 이를 확인하여야 한다. 
(2) 소화성궤양의 진단은 일차적으로 내시경 검사로 이루어지며 위장관 조영술을 보조적으로 이용할 수 있 다. 위장관 조영술에서 소화성궤양이 발견된 경우 내시경 검사로 이를 확인하여야 한다.
(3) 내시경에서 소화성궤양으로 진단된 경우 조직검사를 시행한다. 악성이 의심되었으나 조직검사에서 양성 으로 결과가 나온 경우 재생검 또는 추적 검사를 시행하여야 한다.
(4) 내시경에서 소화성궤양으로 진단된 경우 헬리코박터 감염 여부를 확인하기 위한 검사를 시행하여야 한다.
(5) 소화성궤양은 치료 종료 2~4주 후 추적내시경을 시행하여 궤양의 치유 여부를 확인하고 헬리코박터 감 염 또는 제균 여부를 조직검사 또는 급속 요소분해효소 검사로 확인한다.
(6) 십이지장궤양은 치료 종료 후 2~4주 후 합병증이 없는 한 헬리코박터 감염 또는 제균 여부를 요소호기 검사로 확인한다.
(7) PPI를 투여하고 있거나 출혈이 동반된 소화성궤양에서 헬리코박터 검사의 위음성 가능성을 유의하여야 한다.
(8) 항혈소판제 및 항응고제 투여 시 일반적인 조직검사는 시행할 수 있다.

Q. 주요 원인으로 나타난 헬리코박터균에 대해 자세한 설명 부탁드린다.

헬리코박터균 감염은 소화성궤양, 위암을 포함한 상부위장관 질환의 중요한 원인으로 소화성궤양의 발생과 재발에 중요한 역할을 하고 있다. 따라서 궤양의 진단과 함께 헬리코박터균의 감염 여부를 확인하는 것은 이후 의 치료방향을 결정하는데 있어서 중요하다. 헬리코박터균의 감염 여부를 확인하기 위한 방법은 크게 침습적 인 방법과 비침습적인 방법이 있다. 
침습적인 방법으로는 내시경을 통해 채취한 위점막조직을 직접 이용하는 신속요소분해효소검사(rapid urease test), 조직염색검사(hematoxylin-eosion 염색, giemsa 염색), 균 배양검사 등이 있으며 비침 습적인 방법으로 요소호기검사(urea breath test), 혈청검사, 대변 항원검사 등이 있다.
2013년 한국인 헬리코박터 파일로리 감염의 진단과 치료 임상 진료지침 개정안에서는 헬리코박터 감염의 진 단에 대해 다음과 같이 제시하였다.
(1) H. pylori 진단의 비침습적 검사방법으로 요소호기검사, 대변항원검사와 혈청 검사 등이 있으며, 요소 호기검사와 대변항원검사의 경우 검사 직전 2주간 항생제 혹은 양성자 펌프 억제제를 중단하여야 한다.
(2) H. pylori의 침습적 진단방법으로 급속요소분해효소 검사 또는 조직검사를 추천한다. 
(3) H. pylori 진단의 침습적 검사를 위해서는 전정부 및 체부에서 각각 조직을 채취하는 것이 바람직하나, 한 곳에서만 시행하는 경우 위축성위염 및 장상피 화생이 없거나 적은 부위에서 조직을 채취하는 것을 권 장한다.
(4) 제균 확인 검사는 제균 치료 종료 4주(양성자 펌프 억제제는 2주) 후 시행한다. 비침습적 검사로는 요소 호기검사 또는 대변항원검사를, 침습적 검사로는 전정부와 체부에서 조직검사 혹은 급속요소분해효소검 사를 추천한다.

Q. 소화성궤양의 약물치료에 주로 사용되는 약물은 어떤 제제들이 있는지

소화성궤양은 질환 자체가 유발하는 증상으로 환자가 심하게 고통받아 삶의 질이 떨어질 수 있으며, 적절하 게 치료되지 않는 경우 천공, 출혈, 유문협착 등 합병증을 가져올 수 있다. 
비출혈 소화성궤양 치료의 가이드라인에서는 원인에 따른 소화성궤양의 치료 접근으로 다음과 같이 제시하였다.
(1) 헬리코박터 감염에 의해 발생한 소화성궤양에 대하여 헬리코박터 제균은 궤양을 치료하고 재발을 예방하 는 가장 효과적인 방법이다. 궤양의 치료를 위하여 헬리코박터 제균 기간을 포함하여 총 4주에서 8주 동 안 항궤양 제제를 투여한다.
(2) 비스테로이드소염제에 의해 발생한 소화성 궤양의 치료는 비스테로이드소염제의 투여 중단이 가장 중요 하다. 그러나 비스테로이드소염제의 복용을 중단할 수 없는 경우에는 궤양의 치료 약제로 PPI가 우선 선 택되며 미소프로스톨도 사용 가능하다. 항궤양 제제의 투여기간은 위궤양에 대하여 6~8주, 십이지장궤 양은 4~6주 동안 투여한다. COX-2 선택억제제는 기존의 비스테로이드소염제에 비해 소화성궤양 발생 위험도가 낮다. 헬리코박터의 제균은 비스테로이드소염제에 의한 소화성궤양 발생 위험도를 낮출 수 있다. 비스테로이드소염제에 의한 소화성궤양에서 동반된 헬리코박터 제균은 항궤양 제제의 투여로 소화 성궤양의 치료를 완료한 후 시행하는 것이 권장된다.
(3) 헬리코박터-음성, 비스테로이드소염제-음성 소화성궤양은 헬리코박터의 감염 및 비스테로이드소염제 복용에 대한 위음성 여부를 확인하고 원인 질환을 감별하여 치료하는 것이 원칙이다. 헬리코박터-음성, 비스테로이드소염제-음성으로 원인을 알 수 없는 특발성 소화성궤양의 일반적인 치료는 PPI를 1차 약 제로 선택하며 위궤양에 대하여 6~8주, 십이지장궤양은 4~6주 동안 투여한다. 그러나 일반적인 용량 과 기간에서 위산 억제의 정도가 불충분하여 치료에 불응하거나 재발하는 경우 고용량의 장기 투여가 필 요하다.
(4) 위점막의 점막절제술과 점막하 박리술 후 생성된 의인(Iatrogenic) 궤양의 치료를 위해 PPI를 일차 선 택 투여하는 것이 권장된다. 위산 억제의 기간은 1주에서 8주까지 궤양의 크기와 위치에 따라 투여하는 것이 바람직하다. 헬리코박터 감염이 있는 경우 제균을 하는 것이 궤양의 치유율을 증가시킬 수 있을 것 으로 추정된다.
(5) 흡연은 궤양의 치유 경과에 영향을 미칠 수 있으므로 중단하거나 피하는 것이 권장된다. 음주와 카페인 음식, 스트레스 등은 궤양의 발생과 치유에 영향을 미칠 것으로 추정되었으나 현재까지 보고된 근거는 미약한 수준이다.
(6) 소화성궤양의 치료는 궤양의 병기에 따라 수준을 정하는 것이 비용 효과적으로 타당하다. 비출혈성의 활 동기 궤양은 그 원인에 따라 충분한 기간 동안 항궤양 제제의 투여와 위산 억제를 시행하고 적절한 시점 에 헬리코박터의 제균 치료를 하여야 한다. 치유기 궤양은 활동기 궤양에 비하여 짧은 기간 항궤양 제제 를 투여하여 치료할 수 있다. 반흔기 궤양은 항궤양 제제의 투여가 필요치 않으며 헬리코박터 감염이 있 는 경우 제균 치료를 시행한다.
 

Q. 헬리코박터 제균의 가장 효과적인 방법은 ?

헬리코박터 감염에 의해 발생한 소화성궤양에 대하여 헬리코박터 제균은 궤양을 치료하고 재발을 예방하 는 가장 효과적인 방법이다. 그리고 그 외 다른 질병의 예방과 치료를 위해서도 헬리코박터 제균이 필요하다. 2013년 한국인 헬리코박터 파일로리 감염의 진단과 치료 임상 진료지침 개정안에서는 헬리코박터균 제균 치 료의 적응증과 치료법에 대해 다음과 같이 제시하였다.
1) H. pylori에 감염된 소화성 궤양 환자에서 제균 치료가 필요하다. 
2)점막연관림프조직림프종(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma)에서 H. pylori 제균 치료가 필요하다. 
3) H. pylori에 감염된 조기 위암 환자는 내시경 절제술 후 제균치료가 필요하다.
4) 위축성 위염/장상피 화생 환자의 일부에서 H. pylori 제균 치료가 위암 예방에 도움이 된다. 
5) 위암의 가족력이 있는 경우 H. pylori에 감염된 가족에서 제균 치료가 위암 예방에 도움이 될 수 있다.
6) 소화불량증에서는 H. pylori 검사 후 제균 치료보다 내시경 검사를 권장한다.
7) 일부 기능성 소화불량증에서 H. pylori 제균 치료가 장기적 증상 개선에 도움이 된다. 
8) H. pylori 제균 치료는 위식도역류질환의 발생 및 임상 경과에 영향을 미치지 않는다.
9) 소화성 궤양의 병력이 있는 환자에서 장기간 저용량 아스피린을 투여하는 경우 소화성 궤양 재발 방지를 위하여 H. pylori 제균 치료가 필요하다. 
10) 장기간 비스테로이드소염제를 투여하는 환자에서 H. pylori 제균 치료만으로는 소화성 궤양 발생의 위 험을 감소시키지 못한다. 
11) 만성 특발성 혈소판 감소성 자반증 환자에서 H. pylori 제균 치료를 권장한다

Q. 관상동맥질환자 헬리코박터균 제균 치료시 주의 필요 
 

현재 헬리코박터균 1차 제균 치료로 Clarithromycin 500mg을 하루 2회 7~14일을 포함한 삼제요법이 많이 사용되고 있다. 그런데 2018년 2월 미국 FDA는 관상동맥질환 환자에서 Clarithromycin 사용시에 수 년 후 잠재적인 심장질환 또는 사망 등의 위험이 증가하였다는 연구결과가 있으므로 주의가 필요하다는 내용의 안전성 서한을 발표하였다. 이는 관상동맥질환 환자들을 대상으로 Clarithromycin 500mg 하루 1회 14일 투약군과 위약군을 비교하였던 CLARICOR 연구의 장기관찰 연구결과 Clarithromycin 투약군(특히 스타 틴을 사용하지 않았던 경우)의 심혈관질환 사망이 위약군보다 높았기 때문이다. 아직 확실한 근거는 부족하지 만 관상동맥질환 환자에서 헬리코박터균 제균치료가 필요할 때는 Clarithromycin 외의 요법(bismuth를 기본으로 한 사제요법 등)을 고려해 볼 수 있겠다.