발사르탄 사태 후 유전독성 불순물 관리, 어떻게 할까

ICH M7 따라 관리…기허가제품 모두 재평가할 필요 없어

기사입력 2019-04-26 12:46     최종수정 2019-04-26 12:48 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

2018년 대한민국을 뒤흔든 발사르탄 사태 이후 의약품 내 유전독성 불순물(genotoxic impurities) 관리가 강화되고 있는 가운데, 국제 가이드라인을 통합한 ‘ICH M7’ 가이드라인에 따른 의약품의 관리 전략이 소개돼 주목된다.

26일 서울 밀레니엄힐튼호텔에서 개최된 2019 대한약학회 춘계학술대회에서는 Pharma S&C의 조기숙 대표<사진>가 ‘의약품 내 유전독성 불순물의 평가 및 관리전략 수립’을 주제로 강의를 진행했다.

2018년 7월 유럽의약품청(EMA)에서 중국 저장하와이사에 의해 공급된 발사르탄 성분에서 발암가능물질인 N-nitrosodimethylamine(NDMA)이 검출된 사실을 발표한 후, 해당 의약품의 판매중단 및 회수 조치를 시행하는 이른바 ‘발사르탄 사태’가 발생했다.

NDMA는 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)에 속하는 의약품군(사르탄계)인 발사르탄, 이베르사탄, 및 로사트란의 제조공정 중 합성 부산물로 생성되는 것으로 알려져 있다.

그러나 발사르탄 사태 이전에 유전독성 불순물 관련 가이드라인은 존재해 있었다. FDA는 2008년, EMA는 2007년에 관련 규제가 신설돼있었다.

이 모든 것은 국제의약품규제조화위원회(ICH)의 ‘ICH M7’에 의해 사실상 유명무실화됐다.

ICH M7은 ICH가 2014년 6월 유전독성 불순물의 평가 및 관리에 대한 지침을 담은 가이드라인이다. 이 가이드라인이 발표되며 EMA와 FDA의 가이드라인은 무효화됐고, 현재는 ICH M7을 따르고 있다.

그렇다면 제약사들은 기허가의약품 전부를 대상으로 ICH M7에 따라 다시 재평가를 거쳐 변경자료를 제출해야 할까? 답은 ‘아니다’다. 이는 몇 가지 상황에 대해서만 적용된다.

첫 번째는 임상시험을 포함한 신약의 허가 신청시에 해당된다. 두 번째는 의약품의 주성분에 대해 불순물 프로파일(impurity profile)의 변경이나, 기준 상향을 수반한 기허가 품목의 허가 후 변경자료 제출이 필요할 경우가 포함된다.

세 번째는 기존 원료의약품을 이용한 신규 품목 허가시가 해당되며, 마지막으로 적응증 또는 용량 변경으로 인해 허용 가능한 암 위해수준(acceptable cancer risk level)에 유의한 영향을 미치는 경우다.

ICH M7에서 규정하고 있는 평가 대상물질은 크게 합성 불순물 평가와 분해 산물 평가로 나눌 수 있다.

합성 불순물은 다시 실제 불순물과 잠재 불순물로 나뉜다. 실제 불순물의 경우 ICH Q3A 보고 수준 이상으로 원료 의약품(Drug substance) 수준에서 관찰되는 불순물을 말하며, 잠재 불순물은 출발 물질, 시약 및 중간체를 뜻한다.

원료 의약품 합성 후기 단계에 투입되는 출발 물질의 경우(출발 물질의 합성 경로가 알려진 경우)에는 출발 물질 합성 최종 단계에 대한 잠재적인 변이원성에 대한 불순물을 평가한다.

분해산물 역시 실제 분해 산물과 잠재 분해산물로 나뉜다. 실제 분해산물은 최종 포장 상태로 허가 조건에서 장기 보관하는 동안 ICH Q3A 보고 수준이상으로 원료 의약품에서 관찰되는 분해 산물을 말한다.

잠재 분해산물은 원료 의약품 및 완제 의약품(Drug product)의 가속시험(40℃/75% RH, 6개월) 및 광안정성 확증시험에서 ICH Q3A/B 구조확인 수준 이상으로 생성되는 불순물을 말한다.

한편, 국내는 이와 관련해 2019년 3월 29일 의약품의 품목허가·신고·심사규정이 개정됐다. 해당 개정은 의약품의 유전 독성 및 발암불순물 및 금속불순물에 대한 안전성 입증자료 제출을 의무화한 것으로, 시행일은 2020년 9월 30일이다.
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