합성대조군, 항암제신약 임상시험 설계 미래 대안 '부상'

골드스탠다드 '무작위대조연구' 항상 고수 어려움 있어..합성대조군 활용 필연적

기사입력 2018-06-14 13:00     최종수정 2018-06-14 12:54 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

 

지난 6월 4일부터 7일까지 미국 보스턴에서 열린 BIO 인터내셔널 컨벤션 2018 (BIO 2018)에서 마련된, 정밀의학(precision medicine) 전망에 대한 전문가 패널토의에서 ‘합성대조군(Synthetic Control Arm, SCA)’에 대한 의견이 비중있게 다뤄졌다.

'합성대조군' 정의와 그 적응은 지난해 개최된 미국임상종양학회(ASCO) 연례학술대회에서 발표됐다.

종양학 분야를 예로 들면 최근 5년 동안 진행된 임상시험에 참여했던 환자들의 임상결과를 현재 진행하고자 하는 임상시험 참여 환자들의 결과와 대조해 비교하는 것을 의미한다. 

임상시험  ‘골드 스탠더드’라고 불리는 무작위대조연구(RCT)에서는 임상시험에 참여하는 환자들을 두 개 이상의 피험자군에 무작위로 배정하는 설계를 바탕으로 한다.  구체적으로, 위약 또는 기존 치료약물을 투여받은 하나의 피험자군 결과와, 임상단계 시험약물을 투여받은 다른 피험자군의 결과를 대조하는 과정을 수반한다.

하지만 새로운 항암제 개발에 있어 무작위대조연구를 항상 고수하기에는 어려움이 있다.  예로 3기 또는 4기와 같은 말기 암환자들을 대상으로 하는 임상연구 경우 대조군 없이 진행하는 단일군시험이 대안으로 존재한다. 

실체의 대조군이 없는 상황에서 가상의 합성대조군이 등장한다.  관련된 임상연구자가 아닌 제3자가 설계하는 합성대조군은 과거 임상시험 결과가 활용될 수도 있고, 전자의무기록(EMR) 출처의 리얼월드데이터(RWD)가 활용될 수도 있다.

정밀의학 전망에 대한 패널 토론에는 '바이오메디칼 인포메틱스' 분야 첨단기업 두 개사의 임원이 참석했다.  암 환자에 대한 빅데이터를 확보해 다른 환자와 연구자 및 임상 전문의가 해당 정보를 공유하는 플랫폼 서비스를 제공하는 'Flatiron Health'의 Neal Meropol 부사장과 암 환자의 유전체 분석을 바탕으로 최적의 치료법을 찾아주는 암 유전체 의학 선두주자 ' Foundation Medicine'의 Mellanie Nallicheri 최고사업책임자가 패널로 참석했다.

패널토의 진행자는 제약바이오 기업들을 대변하는 측면에서 Flatiron Health나 Foundation Medicine과 같은 인포메틱스 기업들이 제공하는 데이터가 합성대조군의 점진적인 활용에 대한 기대감을 고취시킨다고 언급했다.  예로 수 만명의 특정 암 환자에 대한 리얼월드데이터와 유전체(게놈) 분석 데이터가 있다고 가정할 때, 신약 개발의 골드 스탠더드인 무작위대조연구가 과연 필요할 것인가에 대해 질문을 던졌다.

이 질문에 Mellanie Nallicheri는 “ 3만개가 넘는 (암 환자의) 유전체 분석 정보와 임상현장의 정보 간 연관 사례를 발굴하고 있는 현 시점에서, 후향적으로 합성대조군이 존재한다고 가정했을 때 우리는 동등한 결과를 얻는다는 가능성의 근거를 확보하고 있는 상황이다. 물론 모든 제약바이오 회사가 이러한 가능성을 토대로 합성대조군이 설계된 임상시험을 당장 진행하지는 않을 것"이라고 말했다.

그는 " 다만 이러한 시도가 하나 둘 이뤄지고, 합성대조군 데이터의 신뢰도가 확보되어 규제기관과 의논할 수 있는 수준까지 다다른다면 더 많은 회사들이 활용할 것으로 생각한다"며 " 또 암 환자에 대한 배려가 가장 중요하지 않는가.  예로 조직 생검(tissue biopsy)은 3기 또는 4기와 같은 말기 단계의 암 환자들에게 있어 추가적으로 진행하기에 어려움이 있다.  그런 이유에서 리얼월드데이터 사용은 암 환자들을 배려하는 것이라고 여겨진다"고 피력했다.

Neal Meropol 부사장은 “ 합성대조군 활용은 필연적이라 할 수 있다.  신뢰할 수 있는 근거에 대한 요구가 그 첫 번째 이유며, 아울러 과학의 진일보가 기존 암 진단결과를 미세하게 분류하고 있는 현 상황이 또 다른 이유다.  예로, 병리학적 유전체분석(pathogenomics)은 우리가 ‘폐암’ 또는 ‘대장암’처럼 일반적으로 이해하고 있는 종양의 내부에 특정 유전체를 지닌 희귀암이 다수 존재하고 있음을 알려준다"고 말했다.

또  "  이런 상황에서 과연 골드 스탠더드라고 여겨지는 무작위대조연구를 고집할 수 있을까.  희귀암을 앓고 있는 환자의 수가 매우 적은 경우임에도 무작위대조연구가 유일한 방법인가. 우리는 표적치료제의 임상적 결과가 소수 희귀암 환자에 매우 뛰어남을 뒷받침하는 근거를 점진적으로 확보하고 있는 중"이라며 " 암 환자들을 무작위로 대조군에 선정해야 하는 임상연구자가 평형(equipoise)을 유지하기 어려운 경우도 분명 있다.  바로 이런 경우 합성대조군 활용이 빛을 발할 수 있다"고 강조했다.

Meropol 부사장은 합성대조군 활용시 신중한 접근도 필요함을 동시에 강조했다. 

그는 “ 특정 질환 발현 배경은 다른 질환 발현 배경과 결코 같을 수가 없다.  그러므로 합성대조군을 활용할 때에는 일련의 검증 과정을 거쳐야만 한다.  예로 질환 분류에 따른 검증, 종양 진행 단계에 따른 검증, 특정 시험 약물에 따른 개별적 검증 과정이 필요하다"며 " 이러한 일련의 검증 과정을 거치고 난 후 데이터 신뢰도를 점진적으로 확보할 수가 있다"고 설명했다. 

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