비알코올성 간질환 동물모델 및 간질환 진단 예방 치료용 조성물

'창간 65주년 특집 카이스트 제약바이오 10대 유망기술' 생명과학과 임대식 교수 연구팀

기사입력 2019-04-03 13:00     최종수정 2019-04-03 13:18 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

간암은 전 세계에서 5번째로 많이 발생하는 종양으로 사망률이 전체 암 중 2번째로 높다.

간암은 크게 간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC)과 담관세포암 (Cholangiocarcinoma, CC)으로 나뉘는데, 특히 간세포암은 일차 간암의 70~85%에 해당하는 가장 주요한 조직학적 하위 유형이다.

비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 간 내 단순 지방침착(simple steatosis)부터 지방간염, 간경변에 이르는 다양한 질환을 포괄하며, 비만 또는 인슐린 저항성으로 인한 간세포 내 지방침착, 유전적 원인 등을 그 이유로 보고 있다. 비알코올성 지방간질환의 진단은 초음파 또는 생검검사를 통해 이루어진다.

비알코올성 지방간질환 환자의 대부분은 정상 범위보다 고농도의 인슐린 농도를 보이는 인슐린저항성을 나타낸다.

이로 인해 지방 조직의 지질 분해가 억제돼 유리지방산이 간에 다량 유입되는데, 고농도의 인슐린으로 인해 βoxidation이 저해되면서 간 밖으로 배출되지 못해 간내 지질 축적이 일어나는 것이다.

한편, 인슐린은 IRS1과 IRS2를 거쳐 AKT 및 스테롤 조절인자 결합 단백질 1c(sterol regulatory element-binding protein 1c, SREBP1c)를 활성화한다.

SREBP1c는 세포질 전사인자로서, 체내 지질합성에 관여하는 지방산 신타아제(fatty acid synthase)와 아세틸-CoA 카르복실라제(ACC)를 유도하여 여분의 포도당을 중성지방 형태로 간으로 저장함으로써 신규 지방합성을 유도, NAFLD를 유발한다고 알려져 있다.

연구팀은 Pten 및 Sav1 유전자가 결실되고, YAP 또는 TAZ 단백질이 활성화되어 IRS2단백질의 발현을 촉진하고, AKT 단백질이 활성화된 비알코올성 간질환 동물 모델을 개발했다.

비알코올성 간질환 치료제 스크리닝 방법으로는 1) 비알코올성 간질환 치료제 후보 물질을 처리하는 단계, 2) 동물 간조직에서 YAP, TAZ, IRS2 및 AKT 단백질로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 단백질 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계, 3) 후보 물질의 미처리 대조 간조직과 처리된 간조직에서 측정된, YAP, TAZ, IRS2 및 AKT로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 하나의 단백질 발현 또는 활성 수준을 비교해 대조 간조직보다 상기 단백질 발현 또는 활성수준이 낮은 경우, 후보 물질을 간질환 치료제로 결정하는 단계를 제시했다.

단백질 발현 또는 활성 수준은 mRNA 전사량 수준을 측정해 이뤄지는데, 이는 중합효소연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR), 실시간 중합효소연쇄반응(Real-time PCR), RNase 보호 분석법(RNase protection assay; RPA), 마이크로어레이(microarray), 및 노던 블롯팅으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 mRNA의 전사량 수준 측정법을 수행해 측정할 수 있다. 단백질 발현 또는 활성 수준을 측정하는 단계는 웨스턴 블롯팅, 방사선면역분석법(radioimmunoassay; RIA), 방사 면역 확산법, 효소면역분석법(ELISA), 면역침강법, 유세포분석법, 면역형광염색법, 오우크테로니, 보체 고정 분석법, 및 단백질 칩으로 이뤄진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 단백질 발현 또는 활성 수준을 측정하는 방법으로 수행할 수 있다.

결과적으로 이 개발기술은 Hippo 신호전달에 의한 AKT 조절을 통한 대사 조절 장애간의 상관 관계를 이용한 비알코올성 간질환의 동물 모델의 제조방법과 상기 제조방법으로 제작된 동물 모델 및 이 동물 모델을 활용한 치료제의 스크리닝 방법을 개발하여 Hippo 및 AKT 회로의 상호작용을 이용함으로써 모두 간질환 표현형을 나타낸다. 또 기존 각 회로 결실 동물 모델에 비해 질병 진행 속도가 빠르므로, 경제적, 시간적인 이점을 가지며, 비알코올성 간질환 진단 방법, 치료제 스크리닝 및 신약 개발 등에 유용하게 사용할 수 있다.

특히  Hippo 신호전달 경로와 대사 경로 사이의 상관관계가 밝혀짐에 따라 비알코올성 간질환에 대한 효과적인 치료제 및 진단 방법, 치료제의 스크리닝 방법을 제공할 수 있다.

유전자형을 가진 5개월 된 마우스의 간▲ 유전자형을 가진 5개월 된 마우스의 간


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