“만성두드러기, ‘안전성’ 입증된 생물학적제제 필요”

히메네스 아르나우 교수 “글로벌 가이드라인서 권고…면역체계 표적은 아직”

기사입력 2019-09-24 06:00     최종수정 2019-09-24 08:19 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

만성 특발성 두드러기를 포함한 만성 두드러기는 가려움증, 꾸준히 지속되는 두드러기, 통증이 동반된 부종을 주요 증상으로 하는 중증 질환으로, 환자의 삶의 질이 낮은 질환 중 하나다.

그러나 만성두드러기의 치료에서는 1차로 권고되고 있는 항히스타민의 경우, 모든 환자들에게 효과적으로 작용하지 못해 새로운 2차 치료제의 필요성이 대두되는 상황이다.

약업신문은 스페인 바르셀로나 주립대학교(Autonomous University of Barcelona) 및 폼페우 파브라 대학교(University of Pompeu Fabra) 피부과의 히메네스 아르나우(Gimenez-Arnau) 부교수를 만나 최근 개정된 글로벌 가이드라인에서 권고된 유일한 생물학적제제인 졸레어(성분명: 오말리주맙)의 유효성 및 안전성과 만성두드러기 치료제 시장의 미래 등을 들어봤다.



- 아직까지 만성두드러기의 원인이 정확하게 밝혀지지 않았는데, 현재까지 어떤 가설이 만성두드러기의 가장 유력한 원인으로 힘을 얻고 있는가.

현재 만성두드러기의 원인은 ‘자가면역’이라는 가설이 가장 많은 힘을 얻고 있다. 만성 특발성 두드러기는 피부 진피층 전체에 분포된 비만세포(mast cell)의 표면에 있는 IgG나 IgE 수용체, 또는 다른 수용체에 의해 활성화 될 수도 있기 때문이다. 또 IgE 자체가 하나의 자가항원(autoantigen)으로 작용할 수도 있고, IgG에 의해 전반적인 염증매개 물질 전달 경로(cascade)가 시작될 수도 있다.
또 만성두드러기는 추운 날씨나 찬 바람, 태양에 노출 되거나 피부 마찰이 생겼을 때 발생하기도 하는데, 이를 통해 자가항원(autoantigen)이 차가운 물질, 또는 자외선A(UVA), 자외선B(UVB)와 같은 태양광선 등에 의해서도 활성화되면 두드러기가 나타날 수 있다는 것을 알 수 있다. 하지만 결국 이러한 것들도 자가면역성 증상이라고 볼 수 있다.


- 세계 주요 학회에서 두드러기 관련 치료 가이드라인이 변경됐는데 교수님께서도 글로벌 가이드라인 개정에 참여하신 걸로 알고 있다. 어떤 점이 변경됐나.

과거와 현재 가이드라인을 비교하면 3단계 치료요법으로 무엇을 어떻게 권고했는지에 가장 큰 차이가 있다. 과거 가이드라인에는 3단계 치료에서 오말리주맙, 사이클로스포린, 류코트리엔 억제제인 몬테루카스트(montelukast)가 포함됐었으나, 현행 가이드라인의 3단계 치료요법에서는 오말리주맙을 제외한 나머지 치료제가 다 제외됐다.
몬테루카스트의 경우 효과가 미약해 제외됐고 사이클로스포린의 경우 만성 특발성 두드러기에 적응증 허가를 받지는 않았으나 효과를 보이므로 4단계 치료제로 남게 됐다. 매우 드물지만 만일 오말리주맙으로도 치료에 실패할 경우 사이클로스포린을 쓰도록 권고된다.
따라서 현재 가이드라인에서는 1단계로 허가 용량의 항히스타민제를 사용하고, 2단계로 고용량의 항히스타민제를 사용하며, 3단계로 오말리주맙을 사용하고, 그 이후 사이클로스포린 사용을 권고한다.


- 만성두드러기 치료에서 일차적 약물 요법으로 사용되고 있는 항히스타민제에 대해 교수님이 진료 현장에서 느끼신 한계점은 무엇이었나.

과거부터 지금까지 1차, 2차 치료에 있어 2세대 H1-항히스타민제를 많이 사용하고 있다. 항히스타민제를 일차 치료제로 사용하다 보며 느낀 것은, 항히스타민제를 허가용량으로 사용했을 때 만성두드러기 환자 중 약 20%에서만 증상이 조절되고 있다는 것이다(이 때의 허가용량이란 항히스타민제가 알레르기성 비염 치료제로 허가 받은 용량을 말한다.) 때문에 허가용량의 2배 또는 4배까지 용량을 늘려 사용해야 되는 경우가 많고, 실제로 용량을 늘려 사용하면 만성두드러기 환자들의 약 60% 정도에서 증상이 조절된다.
그러나 나머지 40%의 환자에서는 하루에 2세대 항히스타민제를 4알씩 복용해도 증상이 잘 조절되는 않는 경우들이 존재한다. 이들은 치료를 지속함에도 불구하고 혈관부종 등의 증상이 계속 발병하고, 질환이 중증으로 활성화 되어 있는 환자들인 것이다.



- 만성 질환이다 보니 환자들이 장기적으로 약을 복용해야 한다는 점에서 안전성이 입증된 약물을 사용하는 것이 중요해 보인다. 졸레어의 경우 임상연구에서 어떤 안전성을 보여줬나.


ASTERIA Ⅰ과 ASTERIA Ⅱ 연구 결과 60%의 환자가 3회의 오말리주맙 투여(300mg 용량 월 1회 3번 투여)로 증상이 완전히 조절(complete control)된, 다시 말해 두드러기 활성도 점수가 0에 도달했다. 또 H1-항히스타민제 처방 시 두드러기 활성도 평균 점수가 35점에서 최고 42점까지 나왔던 환자 중에서는 약 44%가 완전한 조절 상태가 된 것을 확인했다. 반면, 위약군에서는 5% 미만이 완전한 조절 상태가 됐다.
안전성에 있어서는, 우선 졸레어가 알러지성 천식 환자를 대상으로 개발됐었기 때문에 만성 특발성 두드러기 환자들이 이들과는 차이점이 있다는 것을 이해하는 것이 필요했다. 따라서첫 세 도즈(doses)를 투약할 때 까지는 병원에서 주사 투약 후, 문제가 없을 시에 귀가조치를 내렸다. 수년간 전세계적으로 축적된 많은 경험들을 살펴보면 아나필락시스 발생 위험이 절대 없다고 단언할 수는 없으나, 아나필락시스가 발생한 경우는 없었다.


- 만성 특발성 두드러기가 면역 체계 이상으로 발생된 것이라면 면역 체계를 표적하는 치료법의 개발도 시도할 수 있을 것 같은데, 아직 생물학적 제제가 최선의 치료요법으로 제시되고 있는 이유는 무엇인가.

만성 두드러기가 면역 관련 질환이라 알려져 있고 여러 가지 가설도 얘기되고 있지만, 사실 아직까지 만성 두드러기에 영향을 미치는 모든 기전이 다 파악된 것은 아니다. IgG 등을 조절(modulation)하거나 자가항원(autoantigen)에 대해 직접적으로 타겟팅하는 치료 접근이 이상적이라는 것은 이해하고 있으나, 현재의 의학수준으로는 불가능하다. 이것은 만성 두드러기 뿐 아니라 현재로서는 모든 자가면역질환에 있어 공존하는 문제다.
발진이 한 차례 생기면 비만세포뿐만 아니라 호중구, 호산구, 기타 염증성 매개체들도 많이 나타나고 인터루킨-4에 대한 수용체나 여러 전사인자(transcription factor)가 많이 발현을 하기 때문에 면역 시스템의 여러 케스케이드(cascade) 중 타겟팅 할 만한 후보들은 많이 있지만, 자가항원(autoantigen) 자체를 직접적으로 제거하는 것은 아직까지 불가능하다.


- 향후 만성 특발성 두드러기 치료제 시장은 어떤 방향으로 흘러갈 것이라고 전망하나.

만성 특발성 두드러기 치료제로 오말리주맙이라는 훌륭한 치료제가 등장했다는 것은 매우 고무적인 일이라고 생각한다. 앞으로 리게리주맙(ligelizumab) 등 더 많은 강력한 항IgE치료제가 개발되고 있는 것으로 알고 있는데, 오말리주맙 보다 더 좋은 효능을 갖고 있을 것으로 생각된다. 그 외에도 IgE 또는 다른 전사 요소(transcription factor) 등 다양한 요소들을 타겟팅하는 치료제들도 현재 1상, 2상 연구 단계에 있는데, 매우 흥미진진하게 기대를 갖고 지켜보고 있다. 그 중에서 (오말리주맙보다) 더 월등한 치료제가 있으면 반가울 것이고, 혹은 상호 보완적으로 사용할 수 있는 치료제들이 개발되어도 좋을 것 같다. 아주 우수한 치료제 2~3개 정도가 더 등장한다면 충분할 것이다. 다만 과거와 비교해보면 오말리주맙의 등장만으로도 상황이 개선된 것이기 때문에 미래에 대해 크게 전전긍긍하며 걱정할 필요는 없을 것 같다.
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