수족증후군이 긍정 시그널? ‘넥사바’라 가능한 이야기

아밋 싱갈 교수 “중등도 간경변 개선까지 여전히 중요한 표준 옵션”

기사입력 2020-09-21 06:00     최종수정 2020-09-21 11:16 프린트하기 메일보내기 스크랩하기 목록보기   폰트크게 폰트작게

넥사바(성분명: 소라페닙)는 간세포암 치료에서 10년 넘게 사용돼 온 대표적인 터줏대감 치료제다. 간세포암 분야에서는 꽤 오랜 시간 신약 개발이 전무했던 탓에, 넥사바의 다양한 연구 경험들은 시장 속 입지를 더욱 단단하게 하는 데 도움이 됐다. 특히 이상 반응에 대한 관리 경험, 다양한 생존율 데이터, 스티바가(성분명: 레고라페닙)와의 순차 치료 옵션으로 임상 현장의 많은 관심을 받아 왔다.

이런 상황 속에서 넥사바는 최근 재평가의 중심에 섰다. 간 기능이 상당 부분 손상된  Child-Pugh class B7 환자에 급여를 획득하며 유효성을 입증했고, 대표적인 이상 반응으로 꼽히던 수족증후군이 나타난 환자들에서 생존율이 높다는 보고가 발표된 탓이다. 코로나19로 인해 경구 제제가 각광받고, 불필요한 TACE 시행을 줄이자는 의견 또한 대두되며 자연스럽게 쏠리는 관심은 덤이다.

약업신문은 미국 텍사스의대 내과학부 아밋 싱갈(Amit Singal) 교수와의 인터뷰를 통해 넥사바-스티바가 시퀀스에서 나타나는 수족증후군 관련 연구, Child-Pugh class B7 환자를 포함한 폭 넓은 환자군에서 치료가 가능한 넥사바의 연구들을 비롯해 새롭게 정의되고 재평가되는 넥사바의 역할에 대해 들어봤다.


- 간세포암 환자 중에는 간기능 장애가 상당히 진행된 환자가 많은 것으로 알고 있다. 이런 경우 미국 임상 현장에서는 어떤 치료제를 사용하는가.

간세포암 환자 중에는 간기능 장애가 더 진행된 환자나 중등도 간기능의 간문맥고혈압(portal hypertension) 환자가 많다. 미국에서는 이들 환자에서 내약성을 확인한 일부 임상 데이터를 고려해 일반적으로 넥사바를 사용한다. 넥사바는 GIDEON 연구에서 일부 Child-Pugh class B 등급의 간경변 환자에서도 내약성이 있는 것으로 나타났다. 또한, 간이식 후의 환자나, 자가면역질환 환자처럼 면역관문억제제가 적합하지 않은 환자가 일부 있을 수 있으며, 이들 환자에게는 TKI 기반 제제를 표준 요법으로 사용할 수 있다.


- Child-pugh class 분류를 기준으로 간 기능이 손상된 B7 환자에서 사용할 수 있는 1차 전신 항암 치료제는 현재 넥사바가 유일하다. 간 손상 환자가 넥사바 치료를 받고 간 기능이 A6 정도로 회복될 여지도 있나.

넥사바는 GIDEON 연구에서 일부 Child-Pugh class B 등급의 간경변 환자에 대해서도 내약성을 입증했다. Child-Pugh class B 등급의 간세포암 환자를 치료할 때는 대부분의 환자가 간경변까지는 아니더라도 기저 간질환을 보유하고 있다는 점을 명심해야 한다. 간기능 장애는 일반적으로 환자의 기저 간질환과 관련이 있지만 경우에 따라서는 종양으로 인한 것일 수도 있다. 전자의 경우라면 간세포암 치료가 간기능 장애를 개선하지 못하지만, 종양으로 인한 경우 간세포암 치료와 부분적인 종양 반응으로 간기능 장애를 개선할 여지가 있다.


- Child-pugh class B7 환자는 1차 넥사바 치료 후 질병이 진행됐을 때 2차 단계에서 어떤 치료제를 사용하는 것이 치료 성적에 도움이 되나.

Child-Pugh class B 등급의 간경변 환자에 대한 2차 치료는 매우 어려운 데 2차 치료 환경에서 대부분의 치료제가 Child-Pugh class A 환자군을 대상으로 평가가 이뤄졌기 때문이다. 이런 가운데, 스티바가의 REFINE 연구에는 전체 500명의 환자 중 11%인 약 50명의 Child-Pugh class B 등급의 간경변 환자가 포함됐으며, 이 소규모 코호트 연구에서 Child-Pugh class B 등급의 환자군은 넥사바에 내약성이 있다고 고려할 수 있었다.

[REFINE 연구]
절제 불가능한 간세포암 환자 1,000명 중 넥사바로 1차 치료를 받은 경험이 있는 500명에게 스티바가를 투여 후 4개월 이상 추적 관찰한 중간 분석(interim analysis) 결과, 전체 생존 기간(OS) 중앙값은 13.2개월(95% CI 11.4, 16.3), 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 3.7개월(95% CI 3.3, 4.1)로 스티바가의 글로벌 3상 임상 RESORCE보다 높거나 비슷한 효과를 보였다.(RESORCE mOS 10.6개월, mPFS 3.1개월) RESORCE 임상 연구 설계와 달리 ECOG performance status≥1 및 Child-Pugh class B 환자가 높은 비율로 참여했음에도 RESORCE 연구보다 좋은 효과를 보였다.


- 코로나19로 인해 경구용 제제의 치료 혜택이 클 것 같은데, 최근 미국에서는 치료제의 제형이 간세포암 치료제 선택에 어떤 영향을 주고 있나.

미국에서는 환자들과 치료 옵션을 논의할 때 치료 제형도 중요하게 고려한다. 경구요법은 3~4 주마다 병원에 오지 않아도 되기 때문에 확실히 이를 선호하는 환자들이 있고, 병원에서 먼 거리에 살아 장시간 운전을 해서 병원을 방문하는 환자들도 마찬가지다. 이러한 고려 요인은 일부 환자들의 경우 코로나19 사태와 비대면 의료 이용 증가로 더욱 두드러졌다. TKI 제제를 처방 받는 환자들은 잠재적 이상반응에 대해 지속적인 모니터링이 필요한데, 미국의 경우 다수의 의사들은 비대면 모니터링을 통해 이러한 증상을 평가하는 데 상당히 익숙해졌다. 제형이나 환자 편의성은 안전성이나 생존 연장과 같은 요소와 함께 고려돼야 한다.


- TKI 제제는 치료 시 특정 분자의 표적 반응으로 인해 수족증후군이 발생할 수 있다. 특히 넥사바, 스티바가 치료 시 수족증후군 발생이 흔하게 나타난다고 알려져 있는데, 해외에서는 수족증후군의 발생을 어떻게 해석하는가. 또 이들이 나타내는 의미는 무엇인가.

넥사바와 스티바가 모두 VEGFR, PDGFR, c-KIT를 포함한 여러 수용체를 표적으로 한다. 이들 수용체를 억제하면 종양세포에서 혈관신생을 억제할 수 있으며, 이는 피부 마찰이나 외상 이후 생기는 피부 손상이나 회복 영역에도 작용할 수 있다. 수족증후군은 일부 환자에서는 문제가 될 수 있기에 적극적으로 모니터링하고 관리해야 한다.
그러나 중요한 것은 수족증후군 발생은 넥사바와 스티바가 모두에 대한 반응 및 생존율 향상과 관련이 있다는 점이다. 특히 여러 연구들을 분석한 결과 수족증후군을 경험한 환자들의 생존율이 수족증후군을 경험하지 않은 환자보다 더욱 향상됐다. 1천여 명의 참가자를 대상으로 한 12개의 코호트 연구를 메타 분석한 결과에서, 넥사바 치료 시 수족증후군을 경험한 환자들은 전체 생존기간(OS)(HR 0.45, 95 % CI 0.36–0.55)과 질병 진행시까지의 시간(TTP)(HR 0.41, 95% CI 0.28–0.60)에서 더욱 유의미한 값이 도출됐다.


- 수족증후군으로 인한 약제의 용량 감소 또는 치료 중단이 필요한 경우는 어떤 기준으로 정하게 되나.

의료진은 일반적으로 수족증후군으로 인한 불편함을 줄이기 위해 우레아 기반의 보습제(urea-based creams)를 사용하고 마찰이나 압박 등을 최소화하는 등의 간단한 관리를 권장한다. Grade 1의 수족증후군은 일반적으로 2주 이내에 더 적극적인 우레아 기반의 보습제 사용과 세심한 모니터링으로 관리할 수 있다. Grade 2의 수족증후군은 우레아 기반의 보습제로 관리할 수 있지만, 현재는 일반적으로 TKI 제제의 용량을 줄이고 있다. 환자가 Grade 3의 수족증후군을 보이면 수족증후군이 개선될 때까지 치료를 중단했다가 이후 낮은 용량으로 치료를 재개한다. 의료진은 수족증후군이 발생했다고 해서 성급히 치료제를 바꾸기 보다 치료제의 용량 감소나 중단과 같은 여러 조치를 시도할 필요가 있다.


- 최근 다양한 차수의 전신 항암 치료제가 나오면서 국내에서는 TACE 불응 및 실패 환자에서는 불필요한 TACE의 반복을 줄이자는 논의가 이뤄지고 있다. 그러나 의료진 간에 최적의 TACE 횟수에 대한 합의가 이뤄진 것이 없어 다소 혼란스럽다. 해외 의료진들이 제안하는 TACE 불응 및 실패의 정의는 무엇인가.

간세포암 치료에서 TACE 불응에 대한 인식이 늘고 있는데, 이는 부분적으로 1차 및 2차 전신 항암 치료 분야에 사용 가능한 옵션이 더 많아진 것과 관련이 있다. OPTIMIS와 같은 연구 결과에 따르면 실제 임상에서 TACE를 과도하게 반복하는 것은 안타깝게도 초기 치료 시점과 반복 치료 상황 모두에서 흔하게 발생한다. TACE 불응 및 실패를 정의하는 방법에 대한 합의는 없지만 대부분은 이를 종양의 진행 또는 치료 후 새로운 또는 악화된 간기능 장애로 정의한다. 현재까지 TACE 실패를 객관적으로 정의하려는 시도가 있었다. 방사선 종양 반응을 포함하는 ART 점수, Child-Pugh class 점수로 정의하는 간기능 손상, 첫 번째 TACE 이후 AST 수치 증가가 이러한 예다.

[OPTIMIS 연구]
한국, 중국, 일본을 포함한 전 세계 간세포암 환자 중 TACE 치료를 받기로 한 1,650명을 대상으로 전향적 리얼월드 임상인 OPTIMIS 연구를 진행한 결과, 연구에 참여한 1,650명 환자 중 38.5%가 연구 시작 당시 프로토콜 기준에 따라 TACE 불응으로 판단됐으며, 연구 도중에 TACE 치료에 실패하여 불응으로 판정된 환자의 10% 미만만이 초기에 전신 항암 요법으로 치료법을 전환한 것으로 나타났다. TACE 1차 치료를 받은 환자에서 차일드 퍼 분류(Child-Pugh Score Class)에 따른 간 기능 저하가 확인됐으며, TACE를 2회 이상 반복적으로 시행할 경우 종양 반응률이 전반적으로 저하됐다.


- TACE가 간 기능 악화를 동반해 항암 치료를 진행하기 어렵게 만든다는 의견도 있는데, 그 이유는 무엇인가.

의료진은 TACE를 선택적으로 잘 활용하려고 항상 노력하지만, 그럼에도 불구하고 TACE가 예상 외의 간기능 장애를 유발하는 경우도 종종 있다. 미국에서 TACE 치료 이후 환자들을 후향적으로 분석한 LiverT 연구를 진행한 결과, 약 25-30%의 환자들은 TACE 이후 AST 또는 ALT 수치가 상승했으며, 약 20%는 빌리루빈 수치가 상승했다. 간기능 장애의 위험은 우리가 TACE의 남용을 피하고 적절한 시기에 전신 치료로 전환해야 하는 이유다. 간기능 악화는 TACE 실패의 징후이자 전신 치료를 고려하라는 신호일 수 있다. 이 때 전신 치료로 전환하는 것은 간기능을 보존하고, 환자가 비교적 더 간기능이 좋은 상태에서 전신 치료의 혜택을 받을 수 있도록 하기 위한 것이다.


- 진행성 간세포암 1차 전신 항암 치료제로 최근 IO-TKI 병용요법이 허가를 받았다. 해당 병용 요법은 어떤 점을 고려해야 하는가.

아테졸리주맙(상품명: 티쎈트릭)-베바시주맙(상품명: 아바스틴) 병용요법은 치료 요건을 갖춘 많은 진행성 간세포암 환자에게는 선호되는 요법이지만, 아테졸리주맙-베바시주맙의 IMBrave150 임상은 대상성 간경변증 환자만으로 제한됐고, 모든 환자가 무작위 배정 이전에(위장관 출혈 위험이 높은 환자들 배제 목적) 정맥류를 제어하는 상부소화관내시경 검사를 받아야 했다는 점을 기억해야 한다. IMBrave150 임상시험에서 확인된 긍정적인 이상반응 프로파일은 일부 환자를 신중하게 선별한 것과 관련이 있을 수 있으므로, 실제 진료 현장에서도 환자를 잘 선별하는 것이 중요하다.


- 치료 옵션이 다양화되어 온 흐름 속에서도 오랜 기간 1차 치료제로 쓰여온 넥사바의 의미는 적지 않을 것 같다. 교수님께서 생각하시는 넥사바의 의미는 무엇인가.

넥사바는 진행성 간세포암 환자의 생존율 개선을 입증한 최초의 전신 항암 치료제로, 일부 Child-Pugh class B 등급의 간경변 환자와 같은 보다 폭넓은 환자군까지 포함해 실제 임상에서 가장 많은 근거를 확보한 치료제다. 또한, 넥사바는 10년 넘게 사용돼 왔기에 의료진은 TKI 관련 이상반응에 대한 관리 경험이 많다. 시간이 지남에 따라 최근 여러 연구 결과에서는 넥사바의 생존율이 더욱 증가했는데 이는 의료진의 전문적 지식과 숙련도가 중요함을 보여준다. 아테졸리주맙-베바시주맙 병용요법은 1차 치료에서 많은 환자에게 선호되는 치료법이지만, 넥사바는 이러한 병용 치료가 적합하지 않은 환자들에게도 중요한 표준적인 치료 옵션이다.
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